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摘要第一章黑斑息肉综合征患者的临床表现及诊治情况<br>　　背景与目的:黑斑息肉综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，以口唇皮肤黏膜黑斑、胃肠道多发错构瘤息肉以及多器官的癌症易感性等为主要临床特征。目前认为丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）/肝激酶B1（LKB1）基因发生胚系突变是该病的主要遗传学病因。PJS患者特征性的错构瘤息肉可分布于除食管外的全消化道，可反复生长，常引起急性肠梗阻、肠套叠、便血、贫血等并发症。针对PJS患者反复快速生长的息肉，目前只能依靠规律定期的内镜下监测和及时的治疗。但由于PJS在临床上较为罕见，医生和患者可能对其认知和了解不足，错过最佳的干预时期，导致严重的并发症以及后续外科开腹手术的发生。有研究结果显示，接近70％的PJS患者都曾经历过至少1次外科开腹手术，而手术原因又以急性肠套叠或肠梗阻导致的急腹症为主。所以，我们认为有必要对PJS患者的临床表现、并发症以及诊疗情况的特征进行总结，以加深临床工作者对该疾病的认识并提高相应的诊治能力，同时为制定中国PJS患者的息肉监测方案提供数据支持。<br>　　方法:对南方医科大学南方医院在2006年12月-2021年7月收治的208名PJS患者的家系进行横向和纵向的追溯，共纳入412名PJS患者（包括去世患者86名），收集并整理所有患者的临床资料及随访情况，对目前仍在世患者的临床表现和诊治情况进行回顾统计分析。<br>　　结果:本研究收集并分析了326名仍健在的PJS患者的临床表现及诊治情况。约有96％的PJS患者的黑斑分布在口唇颊黏膜，黑斑出现中位年龄在1.5岁，不同性别和有无家族史患者的黑斑出现年龄差异无统计学意义（Z=-1.118，P=0.263;Z=-0.727，P=0.467）。55.9％的患者在10岁之就出现过腹部症状，患者出现黑斑至首次腹部症状发作的中位间隔时间为7.5年。患者胃肠道息肉分布最广以及肠套叠发生次数最多部位的均为小肠。患者首次发生肠套叠的中位年龄为16岁，累积肠套叠风险分在10岁、20岁、30岁、40岁时分别为19.0％、55.0％、75.5％、86.4％，散发病例患者发生肠套叠的风险明显高于家族史阳性的患者（P=0.004）。326名患者每人平均进行过5.3次内镜检查/治疗和1.4次的外科开腹手术。<br>　　结论:PJS患者黑斑出现时间普遍早于腹部症状的首次发作，医生及患者对黑斑的重视和警惕有助于更早的诊断和监测。小肠是PJS患者息肉最频发的部位，也是发生肠套叠次数最多的部位;同时，PJS患者肠套叠累积风险及外科手术发生率较高，建议早期并规律对PJS患者小肠息肉进行监测并及时切除。<br>　　第二章黑斑息肉综合征患者的癌症发生风险评估<br>　　背景与目的:PJS患者罹患不同器官癌症的风险较常人显著升高，有研究结果显示PJS患者终生累积癌症风险高达90％，主要涉及消化道，而消化道外癌症则主要包括乳腺癌和女性生殖系统癌症。此外，PJS患者合并前列腺癌、骨癌、白血病、淋巴瘤、肾癌等也曾经被报道过。目前，PJS患者的癌症防治重点是通过有针对性的、定期的监测和筛查，尽可能达到尽早诊断和及时治疗，争取改善患者预后。而要制定有效恰当的癌症筛查监测方案，首先就必须明确中国PJS患者的癌症的发病谱和发病特征，评估不同器官发生癌症的风险。<br>　　方法:对412名PJS患者进行长时间的前瞻性随访以及回顾性分析，详细记录并分析其合并癌症的情况，总结PJS癌症分布特征，并采用Kaplan-Meier分析计算PJS患者在不同年龄段患不同癌症的累积风险;从国家癌症中心获取1989年-2015年间中国不同性别、不同年龄的正常人患不同部位癌症的发病率，并采用泊松回归计算PJS患者相对于正常人群的癌症风险。同时，收集和检测PJS患者STK11基因的突变情况，初步探索患者STK11基因型与癌症发生之间的关系。<br>　　结果:在来自208个家系的412名PJS患者中，约26.5％的患者共发生113例癌症，首次癌症发生中位年龄在40岁。有家族史的患者癌症发生率显著高于散发病例（x2=17.277，P＜0.001），不同性别之间癌症发生率无显著差异。本队列患者的癌症发生部位最多的为消化系统，以胃癌、小肠癌和结直肠癌为主要，消化系统之外以妇科系统癌症和乳腺癌最为常见。男性PJS患者中胃肠道恶性肿瘤发生最多，而女性的非消化系统癌症发生率稍高于消化系统癌症发生率。患者发生任何癌症的累积风险在70岁时为94.2％，发生胃肠道癌症的风险为78.8％，不同性别间以及有无家族史的差异无统计学意义（P＞0.05），但男性PJS患者发生结直肠癌的累积风险高于女性患者（P=0.04）。此外，患者在70岁时发生肺癌的累积风险超过了结直肠癌。在发生癌症的家系中，共检测出31种不同的STK11胚系突变，其中7个突变是本研究首次报道的。携带截断突变患者首次癌症确诊中位年龄明显低于非截断突变患者的中位年龄（Z=-2.639，P=0.008）。<br>　　结论:PJS患者一生罹患癌症累积风险高，各部位癌症诊断中位年龄均较年轻。男性PJS患者以胃肠道恶性肿瘤多见，女性则以胃肠道外癌症更多见，女性需要额外重视宫颈癌和乳腺癌的监测。本队列检测出新的STK11胚系突变，丰富了PJS患者基因突变数据库。具有截断突变的患者发生癌症例数较多，且年龄普遍更为年轻，但还需要在更大样本的队列研究中证实并在更多的基础研究中探索其机制。<br>　　第三章关于黑斑息肉综合征癌症风险及特征的荟萃分析<br>　　背景与目的:由于PJS的罕见性，既往关于PJS合并癌症情况的研究多为病例报道，单中心队列研究纳入患者的样本量较少，跨国多中心研究又无法排除基因缺陷遗传病在人种间的异质性。以上不足往往造成不同国家/地区的研究难以得出一致的结论。因此，本研究拟对国内外已发表的有关PJS患者合并癌症的文献进行荟萃分析和整合叙述，以期在大样本的基础上更为准确地评估PJS患者合并癌症的风险及发病特征，同时尝试分析不同国家/地区间研究结果的差异。<br>　　方法:以“黑斑息肉综合征（Peutz-Jegherssyndrome）”和“癌症（cancer）”等作为检索词，在国内外权威数据库系统检索所有报道过PJS患者合并癌症的文献，提取与癌症相关的数据资料并采用Stata软件对高质量的研究进行Meta分析。<br>　　结果:共纳入21篇关于PJS合并癌症的文献，4286名PJS患者中有877名患者共发生945例癌症，平均发生年龄在41岁左右。单个率的meta分析得到PJS患者总体癌症发生率为24.96％，亚组分析发现PJS患者来源地区/国家是影响各文献异质性的主要原因。二分类变量的meta分析得到:男性PJS患者的癌症发生率比女性低（OR=0.62，P=0.042），有家族遗传史的患者高于散发病例（OR=2.63，P=0.003），各文献之间异质性检验可。男性PJS患者发生消化系统癌症的比率高于非消化系统癌症（OR=3.96，P＜0.001），而女性则相反（OR=0.53，P=0.002）。在女性PJS患者中，乳腺癌、妇科系统癌症与消化系统癌症发生比率相当。各文献报道的PJS患者发生任何癌症的累积风险在67％-94.2％之间，癌症风险上升速度最快的年龄段在40-60岁间，胃肠道癌症累积风险约为55％-78.8％，在50-70岁之间上升迅速，乳腺癌在50-60岁间上升速率最快。<br>　　结论:PJS患者合并全身多系统/部位恶性肿瘤，从40岁开始各部位癌症风险均呈现明显上升加速趋势，有PJS家族遗传史的患者更需要警惕癌症的发生。