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摘要随着现代生活节奏的加快，病理性脱发的发病率逐年升高。除了遗传和药物因素，身心压力过重和作息不规律是导致现代人出现脱发的最常见原因。毛发脱落不仅影响着个人的美观和形象，还给患者社会交往和心理造成沉重的烦恼和困扰，严重影响患者的情绪和生活质量。病理性脱发主要包括脂溢性脱发、药源性脱发、斑秃等。尽管目前病理性脱发的发病机制尚不完全清楚，但是采取一定的方式激活毛囊进入新的生长周期是促进毛发再生治疗脱发的关键。已有研究表明用药物诱导自噬可激活毛囊促进毛发生长，然而经皮给药经常受药物透皮及吸收效率的影响，药物的有效药量难以精确控制。因此，寻找更加方便可控的激活自噬促进毛发再生的刺激方式将有助于脱发的有效治疗。<br>　　本论文主要围绕物理机械刺激激活自噬促进毛发再生开展研究，试图探究针对性治疗脱发的安全、有效的方式和途径。细胞自噬是细胞内物质周转和细胞自我更新的重要过程，在维持毛囊周期性变化中起着重要的作用。病理性脱发过程中，毛囊长期处于休止期，此时自噬水平非常低。提高休止期皮肤的自噬水平可使毛囊由休止期进入生长期促进毛发再生，从而治疗脱发。在传统的中医学中采用皮肤针、梅花针等机械刺激对脱发具有一定的临床治疗作用，但其作用机制不清楚。受此启发，本论文从皮肤自噬水平的变化入手，探讨了机械力刺激对脱发的治疗作用及其相关机制。本论文主要研究内容具体如下:<br>　　(1)第二章研究中，我们首先采用小鼠毛发周期同步化模型，探讨了不同的皮肤刺激模式对休止期皮肤自噬、毛囊的周期及毛发生长的作用。结果发现，在相同力度的刺激下，以尖头针型的皮肤刺激方式对休止期毛囊的自噬水平提高最为明显，主要表现在自噬相关蛋白LC3的上调、自噬底物P62蛋白的下调，而且刺激后的毛囊比其它组更早地进入生长期。接下来，我们对尖头针型的刺激参数进行了优化及筛选，包括不同的刺激力度(1.5mN、15mN、30mN)、刺激频次（75、150、300、600次/天）及刺激天数（1、4、7天）。研究结果表明，15mN、300次/天、4天机械力刺激（一周内隔天刺激1次）能较好地提升休止期皮肤的自噬水平、促使毛囊周期进入生长期及促进小鼠毛发再生。最后，为了进一步验证机械力刺激是否通过自噬诱导毛囊干细胞激活，我们引入了自噬抑制剂autophinib进行反向论证。实验结果表明，当用autophinib抑制自噬后，再进行机械力刺激时，自噬体相关蛋白表达及自噬体的数量显著少于单纯的机械力刺激组，表明autophinib可以抑制机械力刺激诱导小鼠自噬水平的升高，进而小鼠的毛发生长也受到了抑制。这在一定程度上证明，机械力刺激通过上调自噬水平激活了毛囊，促进毛发的生长。<br>　　(2)第三章研究中，我们将优化的机械力刺激方案应用于小鼠脱发模型治疗，包括斑秃模型、皮质酮应激脱发模型及高脂脱发模型。在斑秃模型中，与未处理组比较，机械力刺激能有效的促进斑秃部位的毛发再生，斑秃积分明显下降(p＜0.05)，刺激后的斑秃部位出现了毛发生长，表明机械力刺激对斑秃具有明显的治理作用。在皮质酮应激脱发模型中，在连续应用皮质酮的过程中，机械刺激对毛发生长未表现出明显的促进毛发生长的作用，但当皮质酮停用后，机械力刺激组皮肤较未处理组更早的进入生长期，表明机械力刺激对皮质酮应激脱发的恢复具有一定作用。在高脂饮食所致的脱发模型中，正常的皮肤脂肪细胞主要集中在皮下脂肪层和皮脂腺部位，而高脂组脂肪颗粒分布在皮肤各层且颗粒变大，尤其在表皮层，脂肪厚度显著增加。机械力刺激可降低皮肤各层单位面积内脂肪颗粒的百分比，表层脂肪层厚度降低。表明机械力刺激通过自噬调节了皮肤的脂肪代谢，促进毛囊的激活及毛发再生。优化后的机械力刺激方案对斑秃模型、皮质酮应激脱发模型及高脂脱发模型均表现出了较好的促进毛发再生的作用。<br>　　总之，本研究发现机械力刺激能够激活休止期皮肤自噬促进毛发再生，对病理性的脱发模型也表现出较好的治疗作用。研究结果不仅从自噬的角度揭示了机械力刺激促进毛发再生的作用机制，而且为病理性脱发的治疗提供了安全有效的物理治疗方案。