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摘要EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌中非常重要的驱动基因之一。大约有3％-7％非小细胞肺癌患者的肿瘤样本中存在EML4-ALK融合基因。通过建立野生型EML4-ALK和在ALK激酶结构域发生突变的耐药突变体EML4-ALKL1196M转基因小鼠模型(geneticallyengineeredmousemodels，GEMMs)，我们发现EML4-ALK及其L1196M突变体都可以驱动小鼠肺癌的发生。进一步的机制研究发现EML4-ALK融合蛋白可以通过液-液相分离方式形成蛋白凝聚物，且这一过程主要依赖于EML4-ALK融合蛋白的EML4区域。EML4区域多个芳香族氨基酸残基的突变会抑制EML4-ALK融合蛋白相分离的形成，并导致下游信号通路不能有效激活。破坏EML4-ALK融合蛋白的相分离会显著影响肿瘤的生成及恶性进展。有意思的是，深入研究发现野生型EML4-ALK或L1196M突变体会驱动肺腺癌向肺鳞癌转分化(adeno-to-squamoustransdifferentiation，AST)。谱系示踪实验结果表明肺气管中的club细胞是EML4-ALK驱动腺鳞癌转分化的主要起源细胞。利用类器官培养体系我们在体外重构了肺腺鳞癌转分化过程，并发现EML4-ALK融合蛋白相分离介导的JAK-STAT信号通路主导了肺腺鳞癌转分化过程。更重要的是，这些转变后的鳞癌甚至具有鳞癌特征基因表达的肺腺癌都呈现出对ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)的耐受性。联合JAK1/2抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)与ALK抑制剂劳拉替尼可以有效克服腺鳞癌转分化介导的药物耐受。综上所述，我们的研究发现EML4-ALK通过相分离激活下游信号来促进肺癌发生及腺鳞癌转分化过程，并为有效治疗EML4-ALK驱动的肺癌提供了新的思路。