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摘要背景与目的:结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一，全球发病率在男性与女性中均居第3;死亡率男女分别为第3和第2。大黄附子败酱散由《金匮要略》中大黄附子汤与薏苡附子败酱散两个经典方合用所得，临床多应用于素体阳虚，寒湿淤血互结的肠痈。本研究希望阐明大黄附子败酱散温化痰湿，改善结直肠癌肿瘤微环境中CCL2(chemokinec-cmotifligand2)介导下的CD8+T细胞耗竭，从而抑制结直肠癌的发展。<br>　　方法:在三种模型小鼠上（APCmin/小鼠高脂饮食自发腺瘤模型;C57BL/6J小鼠高脂饮食结直肠癌异位移植瘤模型;ob/ob小鼠结直肠癌异位移植瘤模型）验证了大黄附子败酱散可以抑制痰湿对结直肠癌的促进作用。脂质代谢组学分析大黄附子败酱散对APCmin/+小鼠高脂饮食作用下血清脂质代谢产物的影响。利用流式细胞术高脂诱导肥胖小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞耗竭表型中药干预的变化，鉴定了两群作用细胞的效应功能。提取新鲜肿瘤组织间质液，通过酶联免疫吸附法测定检测肿瘤组织间液脂肪相关细胞因子(CCL2，IL-6，TGF-β)含量。在ob/ob小鼠结直肠原位模型中使用CCR2抑制剂，利用流式细胞术分析小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞耗竭表型变化。所有统计通过Prism8.0完成。<br>　　结果:1、大黄附子败酱散改善痰湿抑制结直肠癌进展。在APCmin/+小鼠高脂饮食模型中，高脂饮食组相比于正常饮食组，高脂饮食可以加快结直肠癌进展;相比于高脂饮食组，大黄附子败酱散治疗后可以显著降低肠道自发腺瘤的数目。脂质代谢组学显示，大黄附子败酱散与阿托伐他汀均具有降低血脂的作用。2、大黄附子败酱散改善痰湿造成的结直肠癌微环境中CD8+T细胞耗竭。在C57BL/6J高脂饮食小鼠异位移植瘤模型中，高脂饮食组相比与正常饮食组，高脂饮食可以加快结直肠原位瘤的生长。流式细胞术显示，相比于正常饮食组，高脂饮食组肿瘤中CD3+CD8+细胞比例降低。PD1intTIM3-CD8+T细胞比例明显降低，大黄附子败酱散治疗后CD3+CD8+细胞比例明显升高，PD1intTIM3-CD8+T细胞比例显著升高，PD1hiTIM3+CD8+T细胞比例显著降低。针对这两群细胞，进行了转录因子及分泌因子的分析比较。将PD1intTIM3-CD8+T细胞定义为（祖系耗竭型T细胞）pTex;PD1hiTIM3+CD8+T细胞定义为（终末耗竭型T细胞）tTex;3、大黄附子败酱散通过阻断CCL2/CCR2改善结直肠癌微环境中T细胞的终末耗竭分化。在ob/ob小鼠异位移植瘤模型中，ob/ob组相比与C57BL/6J组，ob/ob组可以加快结直肠原位瘤的生长，在肿瘤浸润CD8+T细胞中pTex比例显著降低。相比与ob/ob组，大黄附子败酱散治疗后CD3+CD8+细胞比例明显升高，pTex比例显著升高，tTex比例显著降低。酶联免疫吸附法检测小鼠血清及肿瘤间质液中趋化因子CCL2的表达水平，相比较于正常组，CCL2在ob/ob组表达上升，大黄附子败酱散治疗后显著降低。通过使用CCR2抑制剂，进一步观察到阻断CCL2/CCR2可以抑制痰湿状态下结直肠肿瘤的进展，同时可以增加pTex比例。<br>　　结论:大黄附子败酱散通过阻断结直肠癌痰湿微环境中CCL2/CCR2改善肿瘤浸润CD8+T细胞终末耗竭分化，抑制结直肠癌进展，提高免疫治疗的响应性。