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摘要绝大多数HIV感染者在缺乏抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的情况下，表现为病毒快速复制和CD4+T细胞逐渐减少的疾病进程。然而，存在一小部分HIV感染群体能有效地控制病毒复制，即能自发控制病毒复制的精英控制者（elite controllers，ECs）或经抗逆转录病毒治疗(ART)实现停药后病毒持久性控制的治疗后控制者(posttreatment controllers，PTCs)。ECs和PTCs是阐明HIV病毒控制机制和研究HIV缓解或治愈的关键模型。近年来，大量研究表明免疫检查点(immune checkpoints，ICs)通过调控HIV潜伏库的持续存在和T细胞功能影响HIV感染的疾病进展。然而，免疫检查点是否参与ECs和PTCs的形成尚不明确。因此，本课题利用ECs和PTCs恒河猴模型，通过进展猴与EC猴、停药后反弹猴与PTC猴比较，开展系统地纵向研究，探寻免疫检查点在病毒持久性控制中的作用机制以及HIV精英控制的形成机制，有助于实现长期病毒缓解的HIV新型治疗策略的研发和优化。<br>　　第一部分 免疫检查点表达对强效HIV膜融合抑制剂治疗SHIVSF162P3感染恒河猴实现停药后病毒持久控制的影响<br>　　HIV潜伏库和宿主免疫应答是影响PTCs形成的两大关键因素，较小的HIV潜伏库和较强的病毒特异性免疫应答有利于PTCs对病毒的持久控制。免疫检查点分子(ICs)在T细胞上的表达被证明与HIV病毒潜伏及HIV特异性T细胞免疫功能密切相关，然而其发挥的免疫学功能是否参与PTCs的形成尚不清楚。本研究通过对强效HIV膜融合抑制剂(lipopeptide，LP-98)治疗停药后的SHIVSF162P3-稳定的病毒控制猴（stable virologic control，SVC）和SHIVSF162P3-稳定的病毒反弹猴(stable virologic rebound，SVR)进行ICs表达及免疫学功能的分析，探究ICs对PTCs形成的影响。我们发现与SVR猴相比，表达TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域)和BTLA(B and T lymphocyte attenuator，B和T淋巴细胞衰减子)的CD4+T细胞、静息CD4+T细胞和静息中央记忆CD4+T细胞(central memory CD4+T cell，CD4+ TCM)频率分别在SVC猴浅表和深部淋巴结中显著性降低，而且，TIGIT在SVC猴外周血和淋巴结的CD8+T细胞上的表达降低诱导了更强的SIV特异性CD8+T细胞功能。此外，RNA-Seq转录组测序结果显示浅表淋巴结单个核细胞(lymph node mononuclear cells，LNMCs)中主要以TIGIT来调控免疫系统对病毒的控制，而深部LNMCs中则以BTLA促进病毒的深潜伏以此形成对病毒的有效控制。<br>　　第二部分 免疫检查点表达对SHIVSF162P3感染恒河猴实现病毒自发控制的影响<br>　　精英控制者的研究有利于揭示实现自发HIV控制的病毒学和免疫学机制，其中宿主遗传因素、免疫反应因素和病毒因素与ECs的表型紧密相关，这能为开发HIV功能性治愈疗法提供潜在的理论依据。近年来，很多研究表明免疫检查点分子可通过富集病毒潜伏库并抑制T细胞反应来影响HIV感染疾病进展，但其在ECs形成中的作用机制尚不明确。本研究中，我们选取8只黏膜途径感染SHIVSF162P3的恒河猴模型，根据病毒载量将其分为疾病进展组(progressors，PGs)和精英控制组(ECs)，对其ICs的表达量、原病毒水平及SIV特异性CD8+T细胞功能进行检测并分析，从而探究ICs是否调控病毒潜伏及T细胞免疫反应来促进ECs体内的病毒控制。我们发现在感染病毒前，EC猴外周血中总ICs+ CD4+和CD8+T细胞频率明显低于PG猴。此外，在SHIVSF162P3感染后，与PG猴相比，EC猴外周血表达BTLA的静息CD4+T细胞频率和浅表/深部淋巴结中表达BTLA和TIGIT的静息CD4+T细胞频率均显著降低，且其频率均与原病毒水平呈正相关。EC猴CD8+T细胞表达较低水平的TIGIT并表现出更强的病毒特异性免疫反应。同时，RNA-Seq转录组测序结果表明外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)中BTLA和TIGIT主要通过与免疫调节信号通路相互作用来实现病毒的有效控制。<br>　　综上，本课题利用PTCs和ECs动物模型模拟了HIV感染控制者，探讨了ICs在HIV持久性控制中的作用及分子机制，提示了BTLA和TIGIT可能是潜在的HIV治疗靶点，推测联合阻断BTLA和TIGIT有利于减少HIV潜伏库并提高CD8+T细胞免疫反应，有望实现对HIV的持久控制，为提出HIV治疗新策略奠定理论基础。