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摘要长寿作为一种复杂性状，受到遗传和环境的共同影响，长寿的遗传力研究显示长寿的遗传力大约为25％-30％，并且在更年老的人群中长寿的遗传力更高。通过全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)已经找到部分长寿相关的遗传位点和基因，这些长寿相关的遗传位点中部分与复杂疾病相关。例如著名的长寿相关基因APOE也是阿尔茨海默病和脂蛋白代谢相关的基因。因此长寿和复杂疾病或复杂性状之间可能存在遗传重叠，但是关于复杂疾病或复杂性状的遗传风险与长寿的相关性研究很少。因此本研究将系统的探究复杂疾病和复杂性状的遗传风险与长寿的相关性。<br>　　本研究使用225个复杂疾病和复杂性状的GWAS结果，在2，178名百岁老人和2，299名中年对照组中构建多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS），并使用这些PRSs预测长寿。经过错误发现率(False Discovery Rate，FDR)多重假设检验校正后，134个复杂疾病和复杂性状的PRSs与长寿显著相关。大多数临床诊断的复杂疾病的PRSs与长寿显著负相关，包括帕金森疾病、炎症性肠病、卒中、冠状动脉疾病、溃疡性结肠炎和慢性肾脏疾病等。但也有一些精神类疾病的PRSs与长寿显著正相关，例如精神分裂症(Schizophrenia，SCZ)、自闭症谱系障碍等。身体测量相关指标的PRSs中，体重、臀围和腰围等直接测量值的PRSs与长寿不相关。身高和校正体重指数(Body Mass Index，BMI)后的腰围的PRSs与长寿显著相关。脂代谢相关指标的研究中发现一些特大型的极低密度脂蛋白(Very Low-Density Lipoprotein，VLDL)相关性状的遗传风险与长寿显著负相关，而一些中等大小和大型的高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，HDL）相关性状与长寿显著正相关。经过更严格的Bonferroni多重假设检验后，16个复杂疾病和复杂性状的遗传风险与长寿具有显著相关性，其中冠状动脉疾病，卒中及其影响因素如血压等的遗传风险增加会减少长寿的几率，2型糖尿病(Type 2 Diabetes，T2D)，SCZ的遗传风险增加也伴随着长寿的几率增加。为了进一步研究复杂疾病的遗传风险与长寿之间相关性的机制，我们将全基因组上的单核苷酸多态性位点（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）分细胞类型组和p阈值构建了分层PRSs，并将其与长寿进行回归分析，结果显示在T2D和SCZ中，全基因组中不同的SNPs组对长寿和复杂疾病的作用方向不一致。免疫细胞类型组构建的SCZ的PRS与长寿呈正相关，并且正向解释的长寿比例最高。肾脏细胞类型组构建的T2D的PRS解释长寿的贡献最大，且与长寿呈负相关。通过屏蔽对长寿和多种复杂疾病具有多效性的基因APOE后，复杂疾病的遗传风险与长寿的相关性方向不变，说明复杂疾病的遗传风险与长寿之间的相关性由除APOE以外的其他基因的贡献。通过p阈值分层构建PRSs并与长寿进行相关性研究显示与复杂疾病显著相关的SNPs对长寿具有负向作用，但是中等显著的SNPs可增加长寿几率。最后通过对长寿和复杂疾病具有多效性的基因进行富集分析发现，SCZ和长寿的共有机制可能与突触相关。本研究通过复杂疾病遗传风险与长寿之间的相关性研究，发现并非所有的复杂疾病遗传风险增加都会减少寿命，例如SCZ和T2D的遗传风险增加可通过调控不同细胞类型相关的基因的表达来影响长寿。<br>　　由于长寿老人的样本比较稀有珍贵，通过扩大样本规模来提升统计效能的难度相对较大，因此本研究利用复杂疾病的遗传风险与长寿的相关性探究复杂疾病相关基因与长寿的关联性，以期通过复杂疾病的遗传风险进一步挖掘长寿的机制。