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摘要高原皮肤病，包括痤疮、慢性光化性皮炎、日光性角化病、皮肤癌等，常见于高海拔、强紫外线辐射地区。这些疾病往往起病隐匿，反复发作，治疗手段有限，疗效欠佳，尤其是黑色素瘤等日光相关性皮肤肿瘤，缺乏有效的早期诊断工具，手术通常是唯一治愈方法，但适用人群有限。鉴于当前临床诊治困境，做好三级预防和早期诊断，开发新型治疗手段，促进现有治疗方案多阶梯多元化转型，亟须解决。<br>　　皮肤微生物稳态对于维持皮肤健康至关重要，大量研究表明其参与多种慢性炎症性皮肤病的发生发展过程，还有研究发现部分菌种具有抗炎、抗肿瘤活性。深入了解健康人群皮肤菌群特征是全面理解与疾病状态相关微生物群落的前提，更是利用微生物制剂靶向干预高原皮肤病防治的基础。然而，现有研究主要聚焦于疾病队列、欧美人群、低海拔地区居民，而高原地区健康人群皮肤微生物群落的物种组成、功能潜力和适应机制仍然知之甚少。<br>　　基于此，本课题运用宏基因组测序技术分析居住在我国拉萨和深圳两地、3个民族的430位健康志愿者（近六个月未系统或局部应用抗生素、糖皮质激素;既往无消化道疾病、心血管疾病、心理疾病、急慢性皮肤病及相关家族史）的4个解剖部位（前额、鼻旁、前臂掌侧、脐周）、2种生理环境的皮肤微生物分布特征及潜在功能，以期初步描绘我国高原成年人皮肤微生物特征图谱，寻找高原皮肤病的辅助诊断生物标记物和治疗新方向;同时汇集全球现有皮肤菌群数据，以期推动构建健康成年人群皮肤菌群结构组成基线。<br>　　主要研究内容及结果有:<br>　　1.系统综述了皮肤微生物组与皮肤疾病的关系、内源性及外源性影响因素、皮肤微生物组研究策略发展历史;<br>　　2.整合现有中西方健康人群皮肤微生物组测序数据，构建目前已知最大的洲际皮肤原核微生物基因目录，极大改变了现有系统发育树结构，发现了 985个（占比49.18％）未被分类的新物种，21.84M（占比56％）的基因未纳入的待注释功能;<br>　　3.利用生物信息学技术手段分析不同海拔志愿者的皮肤菌群在各级分类学水平上的菌种差异性和功能代谢通路差异，发现了不同海拔人群微生物组结构和组成存在显著异质性，具体表现在高原菌群多样性更低，受环境压力胁迫群落更脆弱，且在高原菌群中四氢叶酸合成功能显著增强，提示其相关菌种可能作为光保护剂用于高原皮肤病防治;<br>　　4.分析高原环境不同部位志愿者的皮肤菌群在各级分类学水平上的菌种差异性、功能代谢通路差异，发现了 Stenotrophomonas maltophilia（嗜麦芽窄食单胞菌），Sphingomonas paucimobilis（少动鞘单胞菌），Corynebacterium accolens（拥挤棒杆菌）,Corynebacterium senegalense（塞内加尔棒状杆菌），Staphylococcus epidermidis（表皮葡萄球菌）在紫外线暴露环境中表现出一致性，提示这些物种可能作为研究紫外线生物效应的生物靶标和皮肤癌的辅助诊断工具;<br>　　5.皮肤微生物与宿主表型的关联性分析，分析不同宿主表型在各个解剖部位的相对贡献度，发现了 Bifidobacterium（双歧杆菌）、Corynebacterium（棒状杆菌）等属在不同民族及不同性别人群中可能作为潜在的生物标记物，以期在此基础上进一步靶向性开发适合于我国不同人群的特色微生物衍生产品;<br>　　6.进行高原、平原及不同部位的群落组装预测，深化理解皮肤微生物群落形成过程，为人为调节菌群平衡奠定理论基础。<br>　　尽管本研究中尚存在小样本量和和皮肤低生物量的瓶颈，并且我们的许多发现还有待于在更大人群队列中验证，本研究已经证明通过宏基因组测序解析皮肤微生物组是行之有效的。本研究进一步深化了我国健康人群皮肤微生物物种多样性、结构组成、功能差异性的研究，在一定程度上，弥补了高海拔极端环境下的空白。与此同时，本研究构建的宝贵数据集资源，也是促进皮肤微生物领域发展的重要工具。