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摘要目的：<br>　　Alport综合征(Alport syndrome,AS)是一种因Ⅳ型胶原相关基因COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变而导致的遗传性肾脏疾病，目前尚未发现热点突变区域，疾病临床表型差异明显。为了完善对疾病的认识，本研究构建了目前针对中国人群最大样本量的AS患者的队列，旨在了解和掌握中国人群AS患者的临床特征及基因突变谱，探索新的可能存在的致病基因和发病机制，为疾病的治疗提供指导意义。<br>　　方法：<br>　　1、通过收集临床肾活检明确为AS的病例，建立并完善中国人群的AS患者的临床队列。对队列中患者的临床数据、病理学资料及随访结果进行比较。<br>　　2、利用全外显子组测序明确队列中患者的基因突变携带情况，统计各种遗传模式的AS患者以及不同突变类型的比例。<br>　　3、对利用全外显子测序技术未发现基因突变的AS患者进一步行筛查全基因组测序探查是否携带特殊类型的突变，探索特殊类型突变存在的可能性。。<br>　　4、对AS患者筛查是否携带层粘连蛋白相关基因突变，对携带相关突变的患者进行层粘连蛋白的免疫荧光染色明确突变是否对蛋白表达造成了影响。<br>　　5、对未发现COL4A3/A4/A5基因突变的非典型AS患者筛查足细胞相关基因的突变，明确基因突变导致的足细胞损伤是否会引起类似AS患者的病例表现。<br>　　结果：<br>　　1、通过对队列中患者的临床数据分析结果表明，男性患者的表型比女性患者更重，男性患者的发病年龄更早、伴随听力损伤的患者占比更多以及进展至终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的可能性更高。伴随有听力损伤的患者进展至ESRD的中位数年龄要早于听力正常的患者。结合活检病理结果发现，Ⅳ型胶原免疫荧光染色异常的患者预后要比染色结果正常的患者更差。本队列的COL4A3/A4/A5基因突变筛查结果携带COL4A5基因突变的X连锁遗传的患者要比传统认识中占比更少，有接近1/3的患者为COL4A3/A4基因突变的患者，远高于既往传统认知。<br>　　2、利用WGS可以发现在WES数据中未能发现的COL4A5基因中的拷贝数变异，证实了特殊类型突变的存在。在AS家系中的确发现存在着LAMA5基因的亚等位基因杂合突变，并造成了GBM中laminin-α5蛋白表达的下降，LAMA5基因突变对AS患者的临床表型起到了修饰作用，可以加重患者的临床表现。<br>　　3、在本队列中同样也发现了NPHS1和MYO1E基因突变，NPHS1基因的同义突变提示及时对编码蛋白的氨基酸序列不产生影响的时候，某些突变也可以通过对剪接的影响从而导致疾病的发生。在既往报道过MYO1E和COL4A5突变共同存在于AS患者中导致更为严重的表型的基础上，本研究也发现MYO1E基因突变本身也会引起类似于AS电镜下经典GBM改变，提示临床上对AS的患者需要关注和寻找除COL4A3/A4/A5以外的基因，特别是足细胞相关基因突变的可能性。<br>　　结论：<br>　　1、对于中国AS患者来说，临床上对于男性患者、伴随听力损伤的患者或者Ⅳ型胶原染色结果异常的患者，需要更加积极的治疗方案来延缓疾病的进展以达到更好的预后结果。X连锁AS患者比例接近60％,常染色体遗传AS患者占比要比先前研究中的比例更高，临床上不应当忽视携带COL4A3/A4基因突变的患者。<br>　　2、特殊类型的COL4A3/A4/A5基因突变在AS患者中的检测需要不同的测序技术才能被完全挖掘，临床上无法发现患者的突变时，应当考虑采用更合适的NGA技术手段来检测患者是否携带相关基因的突变。<br>　　3、除了Ⅳ型胶原相关基因以外，层粘连蛋白相关基因以及足细胞相关基因突变同样会存在于少部分AS患者中加重疾病表型或者单纯致病并表现为与AS类似的临床表型。