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摘要2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的关键诱发因素之一是肥胖，肥胖的主要特征是游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)水平的长期升高。长链FFA是最有害的脂质，因为它们主要通过激活线粒体电子传递来产生活性氧(reative oxygen species,ROS),ROS的过度积累会破坏机体氧化还原的动态平衡，导致机体氧化应激的发生，进而导致相关组织损伤。胰岛β细胞由于内源性ROS的大量产生以及抗氧化酶的低表达，极易受到氧化应激的影响。长期暴露于高水平FFA会诱导胰岛β细胞脂毒性，导致胰腺β细胞功能障碍和凋亡，最终导致T2DM的发生。目前，临床上常见的两类抗T2DM药物是胰岛素和合成药物，用于治疗症状性胰岛素抵抗和高血糖，但不能阻止胰腺β细胞衰竭和功能的逐渐衰退。因此，开发新的有效药物，对于在T2DM进展早期胰腺β细胞功能的保护十分重要。γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-glutamylcysteine,γ-GC)作为谷胱甘肽的直接前体具有抗炎、抗氧化、抗衰老的作用，然而，其在T2DM中的保护作用尚无相关报道。本论文旨在探究γ-GC抑制胰腺β细胞凋亡并改善其功能障碍的分子机制，从而为2型糖尿病的预防及治疗提供新的研究思路。<br>　　首先，在体内实验中，我们选取了一种瘦素受体特异性缺失的db/db小鼠作为研究T2DM的动物模型。结果显示:γ-GC灌胃给药八周后，显著降低了 db/db小鼠的摄食量、饮水量以及胰岛素的代偿性分泌增加;改善了 db/db小鼠的口服葡萄糖耐量并提高了胰岛素敏感性，降低血清甘油三酯(Triglyceride，TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)含量;H&E染色结果表明γ-GC可以改善db/db小鼠胰岛损伤。其中高剂量γ-GC对db/db小鼠的治疗效果比二甲双胍更好。实验数据初步证明γ-GC在胰岛素抵抗后期对胰岛β细胞功能具有潜在的保护作用。<br>　　其次，我们利用棕榈酸(palmitic acid,PA)刺激β-TC6细胞以建立肥胖引起的胰岛功能受损体外细胞模型，进一步探究γ-GC对胰腺β细胞功能障碍的具体保护机制，研究发现:<br>　　1.γ-GC能够抑制PA诱导的脂质积累以及促炎细胞因子的释放。<br>　　2.γ-GC能够减轻脂毒性引起的氧化损伤以维持细胞的氧化还原平衡状态。<br>　　3.γ-GC能够抑制PA诱导的β-TC6细胞氧化损伤引起的细胞凋亡。<br>　　4.γ-GC通过激活IRS1/PI3K/Akt信号通路促进β-TC6细胞葡萄糖摄取。<br>　　5.γ-GC通过抑制JNK相关信号通路促进胰腺转录因子PDX-1入核进而增加β-TC6细胞的胰岛素分泌。<br>　　6.γ-GC通过缓解内质网应激，来激活胰岛素信号通路，抑制JNK相关信号通路,改善β-TC6细胞功能受损。<br>　　最后，我们在db/db小鼠体内模型中对γ-GC的作用机制加以验证。我们取小鼠胰腺组织，通过Western Blot检测相关蛋白的表达，发现γ-GC能够明显抑制内质网应激和JNK相关信号通路，并通过激活胰岛素信号通路，改善db/db小鼠胰岛功能。<br>　　综上所述，基于体内、外实验结果，我们从动物和细胞水平进行验证，初步阐明了 γ-GC对胰腺β细胞功能障碍的改善作用及其分子机制。本研究内容为日后γ-GC成为治疗胰腺β细胞功能障碍的候选二肽提供了重要的理论基础，并为解决肥胖相关的2型糖尿病以及相关代谢疾病提供了新的治疗策略。