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摘要人类身体上栖息着数以万亿计的微生物，分布在皮肤、口腔、肠道等各个部位。这些微生物通过多种机制参与人体各项生理活动，如调节人体免疫、影响新陈代谢及营养吸收等。人类微生物组现已被证实与多种疾病的发生发展密切相关。识别与疾病关联的微生物特征在疾病早期诊断、治疗及预后等方面具有重要的价值。这些特征包括所有有助于检测和理解疾病发生或发展的因子，如物种、基因和代谢通路等。尽管一些与疾病相关的微生物特征已被发现，但不同研究得出的结论存在较大差异。考虑到疾病病理机制极其复杂，这些结论尚不能直接用于临床。而依赖于传统实验手段进行研究不仅耗费大量的人力、物力及财力，而且容易受到环境条件和技术的限制。因此，如何高效准确地识别疾病关联的微生物特征是亟待解决的问题。<br>　　测序技术的发展为疾病相关微生物特征的识别带来了新的机遇。基于大量的宏组学数据，通过有效的计算模型来识别疾病关联的微生物特征可以显著缩短研究周期，降低实验成本。目前，已有多种计算方法被提出用于疾病关联的微生物特征识别，包括统计检验的方法、矩阵分解的方法、网络模型的方法、以及机器学习的方法等。这些方法取得了一定的成效，但仍存在一些计算分析的挑战。首先，多数方法利用组织拭子或者粪便样本的16S核糖体RNA或宏基因组测序数据来研究微生物群落的组成，难以准确分析微生物群落的功能活动，也无法反映内部器官中与疾病相关的微生物特征。其次，现有方法通过比较疾病与健康人群间的差异研究疾病相关微生物特征，严重依赖于样本与疾病相关的元数据信息，其应用范围受限于当前多数样本元数据不完善的现状。此外，多数方法将单个微生物特征如物种或基因等视为独立的个体进行研究，忽略了它们在微生物系统内部的复杂相互作用。而这种相互作用恰是维持微生物系统组成和功能平衡的关键因素，与宿主健康疾病状态紧密关联。这些挑战促使我们设计高效稳健的方法以精准地识别与疾病相关的微生物特征。<br>　　针对这些挑战，本文主要研究如下:<br>　　第一，提出了一个异质图注意力神经网络模型MICAH,用于识别肿瘤组织中与癌症相关的微生物群落。该模型引入了异质图来表示微生物物种间的进化和代谢关系及微生物与宿主间的关系。基于异质图，利用依赖节点和边类型的注意力机制进行节点特征更新，并通过优化样本分类结果揭示微生物群落和样本表型之间的相关性。最后，通过选择统计显著的、具有高注意力得分的物种得到每种癌症相关的微生物群落。不同于现有的方法，该模型利用从癌症组织测序数据中分离出来的微生物数据，关注内部器官中与癌症相关的微生物特征，有助于理解肿瘤微环境中微生物与宿主的相互作用机制。同时，将微生物间的相互作用关系纳入异质图中，弥补了当前方法对微生物相互作用研究的不足。此外，为了更好地反映图的异质性，在模型优化过程中为不同类型的节点和边分配不同的特征表示空间，以捕获不同关系传递的特定信息。通过将该模型用于五种癌症组织测序数据中分离出的微生物数据，本文发现，相比于现有的方法，该模型能够更加有效地识别出癌症相关的微生物特征。<br>　　第二，提出了一种基于图优化模型的启发式算法IDAM,用于挖掘与疾病相关的基因模块。该算法通过寻找微生物表达矩阵中的局部低秩子矩阵，并且使这些子矩阵和衡量基因排列保守性的超级操纵子间的连通分支数量最多，实现与疾病相关的基因模块的识别。不同于现有的方法，IDAM结合多组学数据研究微生物群落的功能，有利于充分挖掘数据信息，理解微生物群落内由多个微生物共同执行的功能。同时，该算法在识别基因模块的过程中利用启发式思想结合了基因排列的保守性和调控机制来研究跨物种功能机制，有利于避免假阳性结果，得到真正具有生物学意义的功能特征。此外，IDAM更加关注数据特征，而不依赖样本的先验疾病信息。在微生物样本元数据混杂的大背景下，该特点使其能够作为以往基于样本疾病标签识别微生物特征的方法的一个补充，减轻分析过程中来自误导性元数据的偏差。本文将IDAM用于炎症性肠病、黑色素瘤、1型糖尿病和肠易激综合征相关的公开数据集,证明了它在疾病相关的功能模块推断方面明显优于现有方法。