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摘要研究背景:<br>　　高血压是世界范围内最常见的慢性心血管疾病之一。2015年，全球成人高血压的总体患病率约为30％-45％。随着人口老龄化、人们生活方式的改变和生活质量的发展，预计到2025年，全球高血压患者人数将增至接近15亿。长期高血压会损害心、脑、血管、肾、视网膜等靶器官，是全球发病率和死亡率负担的最大单一风险因素。高血压与心血管疾病的密切关系，以及其在世界范围内的总体患病率，使预防和控制高血压成为降低过早死亡率的一项重要的全球公共卫生战略。根据能否找到明确的病因，将高血压分为原发性高血压(Essentialhypertension,EH)和继发性高血压，其中原发性高血压的病因不明，占高血压的90％以上。迄今为止，针对原发性高血压的治疗主要是长期的血压控制，并不能完全治愈疾病，因此，研究其致病机制具有重要临床意义。胃食管反流病(GastroesophagealRefluxDisease,GERD)是最常见的慢性胃肠道疾病之一，主要临床表现为反酸和烧心。近年来，GERD在原发性高血压的发生发展中的潜在作用引起了人们的兴趣。越来越多的观察性研究表明，GERD可以增加原发性高血压的风险。然而，到目前为止，关于GERD在原发性高血压中的作用，来自流行病学研究的结论并不完全一致。这些结论的不一致可能归因于这些研究的样本量较小、对GERD的测量方法不同(如胃镜或问卷调查)、对混杂因素的调整不足、人群异质性以及随访时间短等等。而且，所有这些证据都是来自传统的观察性研究，容易出现选择偏倚和反向因果关系，即相关性不应简单地等同于因果关系。因此，GERD究竟是引起原发性高血压的上游的病因，还是原发性高血压所引发的下游的结果，值得进一步探索。<br>　　在临床研究中，证实医学相关暴露与结果之间的相关性和因果关系的“黄金标准”是随机对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)。然而，RCT费用昂贵、持续时间长，也并不总是符合伦理道德。当RCT不可行或不合伦理时，观察性研究是研究暴露与健康相关结局之间因果关系的有效方法，因为其样本量大、可行性高，更接近现实世界。但是，从观察性研究中观察到的暴露与结果的关联并不能直接反映因果关系，而可能由于混杂因素、反向因果关系或选择偏倚而产生虚假的结果。由于长期的大规模RCT可能不可行且不符合伦理，且残余混杂因素和反向因果关系在观察性研究中是不可避免的，因此，孟德尔随机化(MendelianRandomization,MR)作为替代方法应运而生。MR将单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)作为工具变量(instrumentalvariables,IVs),对参与者进行“随机化”，来推断暴露和结局之间的因果关系。由于等位基因在配子形成和受孕时是随机分配的，与环境因素无关，并且基因型在疾病发生之前已经固定，因此MR的因果估计受反向因果关系或混杂因素的影响最小。<br>　　研究目的:<br>　　首先，使用美国的全国再入院数据库(NationalReadmissionDatabase,NRD)这一大型数据库进行观察性研究以分析GERD和原发性高血压之间的相关性;其次，使用大样本量的全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudy,GWAS)汇总统计数据进行双向两样本孟德尔随机化研究以确定这两种疾病之间关联的因果性质和方向。<br>　　研究方法:<br>　　1.观察性研究<br>　　参考高血压相关文献，本研究在2018年美国全国再入院数据库中按照纳入排除标准选取14,422,183名参与者，并收集了其年龄、性别、饮酒状况、吸烟状况，原发性高血压、肥胖症、高脂血症患病率等信息。首先，将入选人群分为GERD组和非GERD组，对两组参与者的一般特征进行了比较;其次，采用单变量Logistic回归分析,并进一步采用多变量Logistic回归分析，以探索GERD与高血压发生风险是否独立相关。<br>　　2.孟德尔随机化研究<br>　　本研究下载了可公开获取的GERD和原发性高血压的大型全基因组关联研究数据。首先，本研究将GERD作为暴露，原发性高血压作为结局，进行正向MR研究。接着，严格筛选工具变量，并将暴露、结局数据集中SNP的效应进行协调。接下来，采用主要分析方法即逆方差加权法(inversevarianceweighted,IVW)来评估正向因果关系。此外，还使用了另外4种单变量MR方法即MR-Egger回归(Mendelianrandomization-Eggerregression,MR-Egger)、加权中位数法(weightedmedian,WME)、基于众数的简单估计(simplemode,SM)和基于众数的加权估计(weightedmode,WM),以检验结果的可靠性和稳定性。随后，进行了一系列敏感性分析，以解决因果估计中的多效性。最后，把原发性高血压作为暴露，GERD作为结局，进行反向两样本MR研究来验证这两种疾病之间的因果方向。<br>　　研究结果:<br>　　1.观察性研究<br>　　(1)与非GERD组相比，GERD组原发性高血压的患病率明显增加，差异有统计学意义(P＜0.001)。<br>　　(2)单变量二元Logistic回归分析结果表明:在总人群中，GERD与原发性高血压的发生风险呈正相关(OR=1.43;P＜0.001),进行性别分组分析后，结果仍显著。<br>　　(3)多变量Logistic回归分析结果表明:在总人群中，在调整年龄、性别、饮酒状况、吸烟状况、肥胖症、高脂血症等混杂因素后，GERD与原发性高血压的发生风险呈正相关(OR=1.26;P＜0.001)。进行性别分组分析后，结果仍显著。以上研究结果表明:GERD是原发性高血压的独立危险因素。<br>　　2.孟德尔随机化研究<br>　　(1)正向两样本MR研究:经过严格的筛选，纳入了65个工具变量SNPs。主要分析方法IVW法表明，遗传预测的GERD可以增加原发性高血压的发生风险(OR=1.52;95％CI=1.39-1.67;P=3.51×10-18＜0.05)。同样地，其余四种不同的MR分析方法均得出了较为一致的结论。<br>　　(2)反向两样本MR研究:反向MR研究最终纳入了33个工具变量SNPs。主要分析方法IVW法表明，遗传预测的原发性高血压与GERD的发生风险无显著的因果关系(OR=1.03;95％CI=0.97-1.09;P=0.33＞0.05)。同时，其余四种MR分析方法均得出了较为一致的结论。以上研究结果表明:遗传预测的GERD可以增加原发性高血压的发生风险，且不存在反向因果关联。<br>　　结论:<br>　　1.本研究的观察性研究部分得出结论:GERD是原发性高血压的独立危险因素之一。<br>　　2.本研究的孟德尔随机化研究部分得出结论:遗传预测的GERD可以增加原发性高血压的发生风险，反之，未发现原发性高血压与对GERD存在因果效应。