检索历史 清除

摘要研究背景:结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)是世界上最常见且最致命的消化道肿瘤，但它并不是一种单一的疾病，结肠癌和直肠癌在遗传、解剖结构、治疗方法和转移模式等方面各有特点。并且大多数结直肠肿瘤被认为是由称为腺瘤的癌前病变引起的。肠道菌群在表型和遗传上彼此存在强关联性，且它们被认为直接参与结直肠癌变，但肠道菌群影响CRC风险的流行病学证据几乎都来自于观察性研究。目前尚不明确微生物改变是CRC发生的原因还是结果，且不清楚微生物之间的相互作用对识别因果关系的影响。使用基于贝叶斯模型平均的双样本多变量孟德尔随机化(Two-samplemultivariateMendelianrandomizationbasedonBayesianmodelaveraging,MR-BMA)分析的不可知统计框架可以将存在共同遗传预测因子且彼此相关的微生物危险因素的因果作用分开。此外，越来越多的数据支持饮食因素是肠道微生物组成和功能的关键决定因素的理论，且会影响CRC的发展。然而关于饮食因素改变肠道微生物组成的证据大多来自横断面或短期干预研究。横断面研究和短期干预研究无法确定饮食习惯的改变如何调控肠道菌群进而影响CRC发生风险。<br>　　研究目的:综合探究肠道菌群与不同病理位置(结肠、直肠和结直肠)和阶段(良性肿瘤和恶性肿瘤)的CRC之间的因果关系，并寻找饮食改变肠道细菌进而影响CRC风险的因果通路。<br>　　研究方法:使用来自荷兰人群的肠道微生物全基因组关联研究(Genomewideassociationstudy,GWAS)汇总数据和来自FinnGen数据库中不同病理位置和阶段的CRCGWAS汇总数据，进行单变量孟德尔随机化(Mendelianrandomization,MR)分析以及基于MR-BMA的潜在生物标志物排序分析和微生物危险因素确定分析，以此综合探究不同病理位置和阶段结直肠癌的微生物危险因素。其中MR-BMA方法可以解决微生物之间的高度相关性并鉴定可能与结局存在因果关系的微生物组合。进行一系列敏感性分析确保结果的稳健性。同时从国家生物技术信息中心(Nationalcenterforbiotechnologyinformation,NCBI)中收集6个欧洲CRC队列的人类肠道微生物群16SrRNA数据集,以构建一个多人群队列。并对上述多人群队列采用基于Sparcc的网络模块结构偏移(Networkmodulestructureshift,NetMoss)分析，该方法在消除批次效应的同时可用于评估微生物网络模块的变化，以识别结直肠腺瘤或CRC的微生物标志物，对上述微生物-疾病结局间的因果关联进行验证。最后利用中介分析揭示14种与CRC发生发展相关的饮食习惯如何调控肠道菌群对结局风险产生影响，即探究饮食习惯-肠道菌群-结直肠癌通路。<br>　　研究结果:通过综合评估两样本单变量MR结果(P＜0.05或Pfdr＜0.2)、基于MR-BMA的潜在生物标志物排序结果(MIP＞0.1)和微生物风险因素确定结果(MIP排名前十位)以及NetMoss(NetMoss得分＞1)的结果，有9个细菌被至少三种方法识别到与CRC发生发展具有因果关系。其中Streptococcusthermophilus和Erysipelotrichaceae会降低CRC的风险;Eubacteriumventriosum和Streptococcus是结肠恶性肿瘤(Malignanttumorsofthecolon,CC)的保护微生物;Erysipelotrichaceae、Coprococcussp.strainART55-1和Eubacteriumsiraeum具有保护直肠恶性肿瘤(Malignanttumorsoftherectal,CR)的作用;而Bacteroidesovatus和Bifidobacteriumadolescentis会增加结直肠良性肿瘤(Benigntumorsofthecolorectum,BCR)的患病风险;Bacteroidesovatus也是结肠良性肿瘤(Benigntumorsofthecolon,BC)和直肠良性肿瘤(Benigntumorsoftherectal,BR)的危险因素;Sutterellaceaeunclassified是BR的保护因素。敏感性分析也证实上述结果的稳健性。<br>　　最后中介分析确定10条饮食调控细菌进而影响CRC患病风险的因果通路，包括饮酒通过降低Eubacteriumventriosum的丰度增加CC风险(中介比例:43.044％);谷物类型:饼干谷物(如维他麦)通过增加Erysipelotrichaceae的丰度减少CRC患病风险(中介比例:13.973％);铁蛋白摄入量过高会导致Streptococcusthermophilus丰度降低，从而造成CRC的风险增加(中介比例:34.22％);Bifidobacteriumadolescentis是从不/很少喝牛奶调控BCR风险的中介因子(中介比例:35.399％);Bacteroidesovatus是一个比较重要的肠道中介因子，同时介导多个饮食因素对良性肿瘤风险的影响;摄入维生素和矿物质补充剂:复合维生素+/-矿物质可以通过Bacteroidesovatus同时对BCR(中介比例:7.026％)和BC(中介比例:8.817％)风险产生影响;矿物质和其他膳食补充剂:钙可以通过调控Bacteroidesovatus同时增加BCR(中介比例:11.854％)、BC(中介比例:7.23％)和BR(中介比例:11.85％)的患病风险;Bacteroidesovatus还中介面包摄入量对BCR的影响(中介比例:12.639％)。<br>　　研究结论:本研究的研究结果强调6种可能降低恶性肿瘤风险的保护微生物和2种可能增加良性肿瘤发生风险的危险微生物。这些发现将有助于了解肠道菌群对结肠和直肠不同的致癌机制和肿瘤转化风险，进而有助于CRC的预防、早期筛查以及未来降低CRC风险策略的开发。饮食调节可作为健康个体癌症预防的一种形式。本研究阐明部分饮食习惯通过调节肠道细菌进而影响CRC风险的因果通路。这些研究结果能进一步指导益生菌和饮食干预以降低CRC的患病率或者开发新的治疗策略。