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摘要第一部分MRIVASARI特征分析及影像组学在弥漫性胶质瘤分级中的应用<br>　　研究背景<br>　　胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，其中弥漫性胶质瘤发病率最高，表现为向中枢神经系统实质内广泛浸润生长。2016年世界卫生组织（worldhealthorganization,WHO）将弥漫性胶质瘤分为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。由于胶质瘤级别不同，治疗策略也存在很大差异，因此对胶质瘤的术前分级至关重要。活检或手术后的病理诊断是主要的金标准,然而，不可避免的采样误差和侵入性操作可能给胶质瘤患者带来一定的风险;而且，这种组织学检查通常耗时较长，难以及时对胶质瘤进行分级。磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）凭借较高的图像分辨率和软组织对比度，已经成为评估脑肿瘤的标准诊断工具，在胶质瘤术前诊断、制定治疗计划、疗效评估及随访中发挥着重要作用。然而，由于影像学的定性分析不明确，并且缺乏可重复且经过验证的客观指标，因此对肿瘤分级仍然具有一定的挑战性。先进的MRI技术例如弥散张量成像、磁敏感加权成像、磁共振波谱成像及灌注成像等可以为我们提供更多关于肿瘤水分子扩散、微出血及新生小血管、局部组织代谢及血流动力学方面的信息，对于肿瘤分级具有更好的辅助作用;然而多模态磁共振序列扫描时间长，并且图像后处理复杂，不宜作为常规扫描序列。<br>　　伦勃朗视觉感受图像（visuallyaccessiblerembrandtimages,VASARI）特征集是基于常规MR1T1加权成像（T1weightedimage,T1WI）、T2加权成像（T2weightedimage,T2WI）、T2液体衰减反转恢复（T2fluidattenuatedinversionrecovery,T2FLAIR）、弥散加权成像（diffusionweightedimage,DWI）以及对比增强T1加权成像（contrastenhancedT1weightedimage,CE-T1WI）,提取胶质瘤影像学特征，并将30个胶质瘤的定性影像学特征进行标准统一的量化，有助于避免既往研究中主观因素的误差;同时规范定量特征的提取过程，使提取的特征更加稳定并易于理解，具有可重复性。随着影像组学的广泛应用，将有机会帮助我们更加充分地利用磁共振图像数百万体素中的定量信息，提高弥漫性胶质瘤组织学分级的准确性。<br>　　研究目的<br>　　本研究利用术前多参数MRI图像的VASARI特征及影像组学特征，尝试实现一种无创、简单、可重复的方法，有效的术前预测弥漫性胶质瘤级别。<br>　　材料和方法<br>　　1.回顾性分析经手术病理结果证实的135例弥漫性胶质瘤患者的临床信息及术前MRI图像。将患者以8∶2的比例分为训练组（n=108）和验证组（n=27）。由两名神经影像医师分别提取患者术前VASARI特征，进行影像学特征的定量分析。应用Mann-WhitneyU检验、卡方检验或Fisher精确检验方法评价较低级别胶质瘤和高级别胶质瘤VASARI特征的统计学差异。选择与弥漫性胶质瘤级别相关的VASARI特征，运用最小绝对值收缩与选择算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator,LASSO）方法进一步筛选与胶质瘤级别密切相关的VASARI特征，对于训练组数据采用支持向量机（supportvectormachine,SVM）分类器进行训练，并分别建立单个VASARI特征模型和多个特征融合模型，对于验证组进行模型验证。2.分析上述所有患者的术前MRI图像，包括T1WI、T2WI、T2FLAIR、CE-T1WI序列以及由DWI序列衍生的表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient,ADC）图。从上述MRI图像提取影像组学特征，应用方差阈值法、SelectKBest法、LASSO方法进行特征降维，逐步筛选与弥漫性胶质瘤级别最相关的影像组学特征，对于训练组数据采用SVM分类器进行训练，并分别建立单一序列模型和多序列融合的影像组学模型，对于验证组进行模型验证。3.将VASARI特征与影像组学特征融合构建基于多参数的VASARI特征-影像组学特征融合模型。利用ROC曲线各参数值评估各模型的预测性能。<br>　　结果<br>　　1.所有VASARI特征经单因素分析后有19个VASARI特征与胶质瘤级别相关。经LASSO回归降维后最终有6个VASARI特征与胶质瘤级别密切相关。它们的名称和系数分别为F24（卫星灶），0.218;F11（增强边缘厚度），0.098;F6（非增强肿瘤比例），-0.072;F16（出血），0.060;F9（多灶或多中心），0.035;F29（病灶横径），0.004。基于此6个VASARI特征我们分别构建了胶质瘤分级的单特征预测模型和多特征融合模型（Comb1）。对于单个VASARI特征模型，F11具有最高的AUC,在训练组中为0.873（95％CI:0.815-0.932）,敏感度、特异度和准确率分别为84.85％、81.82％和83.12％,在验证组中AUC为0.848（95％CI:0.789-0.907）,敏感度、特异度和准确率分别为分别为86.67％、77.78％和81.82％;VASARI特征融合模型（Comb1）的AUC在训练组中为0.889（95％CI:0.836-0.942）,敏感度、特异度和准确率分别为93.94％、84.10％、87.01％,验证组中AUC为0.861（95％CI:0.804-0.918）,敏感度、特异度和准确率分别为93.33％、83.33％、81.82％。<br>　　2.从每例患者各个MRI序列图像感兴趣区中分别提取1409个影像组学特征，5个MRI序列图像共提取了7045个影像组学特征。经过降维后，每个序列分别筛选出与胶质瘤级别密切相关的影像组学特征。使用SVM分类器进行训练时，基于CE-T1WI序列建立的预测模型的AUC最高，为0.841（95％CI:0.786-0.896）,敏感度、特异度和准确率分别为82.35％、78.72％、74.07％;在验证组中，AUC为0.795（95％CI:0.742-0.849）,敏感度、特异度和准确率分别为92.86％、60.00％、68.97％。五个序列融合建立的影像组学融合模型（Comb2）在训练组中AUC为0.927（95％CI:0.872-0.983）,敏感度、特异度和准确率分别为86.11％、84.44％、80.25％;在验证组中，AUC为0.882（95％CI:0.826-0.939）,敏感度、特异度和准确率分别为75.00％、94.12％、82.76％。<br>　　3.由VASARI特征和影像组学特征综合构建的VASARI特征-影像组学特征融合模型（Comb3）具有最好的预测性能，在训练组中AUC为0.937（95％CI:0.880-0.995）,敏感度为91.67％,特异度为88.57％,准确率为88.14％;验证组中AUC为0.900（95％CI:0.839-0.960）,敏感度、特异度和准确率分别为91.67％、85.19％、82.35％。<br>　　结论<br>　　1.基于多参数MRI的VASARI特征模型、影像组学模型和VASARI特征-影像组学特征融合模型可以较好的预测弥漫性胶质瘤级别;<br>　　2.在所有模型中，以VASARI特征-影像组学特征融合模型的预测效能最佳。<br>　　第二部分影像组学在预测较低级别胶质瘤ATRX基因状态的应用<br>　　研究背景<br>　　近年来，分子标记物在提供胶质瘤辅助诊断和明确诊断信息方面越来越重要，能够帮助我们更好地了解该恶性肿瘤的生物学特性，提高诊断水平。随着精准医学的发展,胶质瘤的分子检测已经成为指导临床决策的重要组成部分。2016年，世界卫生组织（worldhealthorganization,WHO）使用一种新的中枢神经系统肿瘤分子分类标准，介绍了α地中海贫血伴智力低下综合征x连锁基因（alphathalassemia/mentalretardationsyndromex-linkedgene,ATRX）突变，探讨突变/野生型异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase,IDH）进行胶质瘤分类的诊断意义，开创了脑胶质瘤分类和治疗的新时代。ATRX突变为较低级别胶质瘤（lower-gradeglioma,LGG）分类和预测预后的一个重要的基因状态。目前，活检和手术切除等侵入性手段仍然是评估ATRX突变状态的主要方法。然而，由于肿瘤内的异质性和肿瘤样本的不足，这些方法的准确性可能不高,可能会影响治疗策略的选择。磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）作为一种常规的无创诊断工具，可能在胶质瘤的基因分类中发挥作用。影像组学可以提供大量的关于肿瘤的生物学信息，能够作为预测胶质瘤基因分型的重要辅助手段。<br>　　目的<br>　　本研究旨在建立一种基于术前多参数MRI的影像组学分析模型，以无创性预测较低级别胶质瘤中ATRX的突变状态，并寻找预测ATRX突变状态的最优磁共振序列组合和影像组学特征。<br>　　材料与方法<br>　　回顾性分析在我院接受手术治疗的LGG患者的临床记录和MRI图像。患者以8∶2的比例随机分为训练组和验证组。ATRX突变以ATRX-表示，ATRX非突变以ATRX+表示。比较训练组中ATRX-和ATRX+患者的临床特征，包括年龄、性别、组织学分级、组织学类型、肿瘤部位和肿瘤侧别是否具有统计学差异。从MRIT1WI、T2WI、T2FLAIR、CE-T1WI和ADC图像中勾画感性兴趣区（regionofinterest,ROI）并提取影像组学特征。使用方差阈值法、SelectKBest法和最小绝对收缩和选择算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator,LASSO）方法筛选影像组学特征，将5个磁共振序列分别进行不同数量的组合，寻找预测LGG中ATRX突变状态的最优影像组学模型以及影像组学特征。将ATRX-和ATRX+患者具有统计学差异的临床因素纳入分析，进一步构建影像组学联合临床因素的综合模型。对于训练组利用SVM分类器建立预测模型，在验证组中对模型进行验证。采用受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic,ROC）曲线中的曲线下面积（areaundercurve,AUC）、敏感度、特异度、准确率等评价指标对模型的性能进行评估。<br>　　结果<br>　　研究共纳入129例LGG患者图像，ATRX-患者共41例，训练组中33例，验证组中8例。训练组中ATRX-和ATRX+患者在年龄上有显著差异（P＜0.05）,在性别、组织学分级、组织学类型、肿瘤部位、肿瘤侧别上均无显著差异。每个MRI序列提取1409个特征，经过特征降维，每个序列筛选出的特征数量为:T1WI中7个特征、T2WI中6个特征、T2FLAIR中9个特征、CE-T1WI中14个特征和ADC图4个特征。<br>　　在不同的磁共振序列组合中,T1+T2+T2FLAIR+CE-T1模型对于预测LGG中ATRX突变状态具有最佳诊断效能。在训练组中，AUC为0.907（95％CI:0.851-0.962）,敏感度、特异度、准确率分别为90.00％、85.71％、81.08％;在验证组中,AUC为0.824（95％CI:0.768-0.878）,敏感度、特异度、准确率分别为76.47％、87.50％、80.95％;最优影像组学特征有14个，其中来自T2FLAIR灰度区域大小矩阵的区域大小不均匀性为预测较低级别胶质瘤ATRX突变状态最显著相关的特征。<br>　　单一序列模型中，CE-T1模型诊断效能最佳，在训练组中，AUC为0.712（95％CI:0.653-0.770）,敏感度、特异度、准确率分别为90.00％、50.00％、81.08％;在验证组中，AUC为0.743（95％CI:0.686-0.795）,敏感度、特异度、准确率分别为67.65％、87.50％、81.95％。两个序列组合中，T2+T2FLAIR模型诊断效能最佳，在训练组中，AUC为0.781（95％CI:0.724-0.836）,敏感度、特异度、准确率分别为90.00％、64.29％、82.43％;在验证组中，AUC为0.779（95％CI:0.726-0.832）,敏感度、特异度、准确率分别为91.18％、62.50％、80.95％。三个序列组合中，T1+T2+T2FLAIR模型诊断效能最佳，在训练组中，AUC为0.831（95％CI:0.779-0.882）,敏感度、特异度、准确率分别为93.33％、71.43％、82.43％;在验证组中，AUC为0.842（95％CI:0.788-0.894）,敏感度、特异度、准确率分别为73.53％、87.50％、80.95％。五个序列组合模型在训练组中，AUC为0.904（95％CI:0.850-0.956）,敏感度、特异度、准确率分别为90.00％、85.71％、81.08％;在验证组中，AUC为0.816（95％CI:0.759-0.873）,敏感度、特异度、准确率分别为73.53％、87.50％、80.95％。<br>　　将年龄作为临床变量，进一步构建影像组学联合年龄的综合模型，模型的效能并没有得到提高。最优影像组学+年龄的综合模型（T1+T2+T2FLAIR+CE-T1+age）在训练组中的AUC为0.906（95％CI:0.846-0.965）,敏感度、特异度、准确率分别为90.00％、85.71％、81.08％;在验证组中，AUC为0.820（95％CI:0.759-0.880）,敏感度、特异度、准确率分别为76.47％、87.50％、80.95％。<br>　　结论<br>　　1.基于LGG患者术前MRI多序列图像的影像组学分析可以有效预测ATRX状态;<br>　　2.不同MRI序列组合建立的影像组学模型中，多序列影像组学模型预测效能高于单一序列模型;<br>　　3.T1+T2+T2FLAIR+CE-T1模型对预测LGG中ATRX突变状态具有最佳诊断效能;来自T2FLAIR灰度区域大小矩阵的区域大小不均匀性为预测较低级别胶质瘤ATRX突变状态最显著相关的特征。