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摘要1研究目的<br>　　(1)采用随机双盲(患者和评价者盲)对照方法，观察经皮耳穴迷走神经刺激(transcutaneousauricularvagusnervestimulation,taVNS)治疗轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)的临床疗效;<br>　　(2)基于静息态fMRI技术，观察MCI患者与健康受试者的脑功能差异;<br>　　(3)通过观察差异脑区、及其与临床症状之间的相关性，探索taVNS治疗MCI患者的脑效应机制。<br>　　2研究方法<br>　　在临床疗效研究中，根据随机双盲对照实验原则，前瞻性纳入36例MCI患者，按照1∶1比例随机分配到taVNS组和shamtaVNS组，同时纳入性别、年龄、受教育年限相匹配的20例健康者作为对照。剔除脱落以及尚在治疗中的患者，最终纳入22例患者进行统计。taVNS组刺激位于耳甲腔迷走神经分布区的心和肾，shamtaVNS组刺激位于耳舟非迷走神经分布区的肘和肩，两组刺激波形均为疏密波，频率为20/100Hz,电流强度在3-14mA范围内调节，以患者能忍受不产生明显疼痛为度，居家自行治疗，每天早晚各治疗30分钟，每周5天，连续治疗24周。记录taVNS治疗MCI患者的蒙特利尔认知评估量表基础版(MontrealCognitiveAssessment-Basic,MoCA-B)(主要疗效指标)、华山版听觉词语学习测验(AuditoryVerbalLearningTest-HuashanVersion,AVLT-H)、形状连线测验A和B(ShapeTrailsTestA&B,STTA&B)、动物词语流畅性测试(AnimalFluencyTest,AFT)以及波士顿命名测试(BostonNamingTest,BNT)(次要疗效指标)和不良反应。<br>　　在脑效应机制研究中，基线纳入来自研究一的36例患者和20例健康者，均参加静息态fMRI扫描，对预处理完成的图像结果进行两样本t检验。其中22例完成试验的患者参加了24周治疗后的静息态fMRI扫描，对预处理完成的图像结果进行比较分析，并将基线的结果作为种子点进行功能连接分析，得出显著差异脑区后提值进行事后分析，采用Bonferroni校正，最后与临床量表做相关。3研究结果<br>　　研究一taVNS治疗轻度认知障碍的临床疗效研究<br>　　基线共纳入MCI患者36例，健康对照20例。脱落4例，因新冠疫情影响,还有10例尚在治疗中，因此纳入24周（6个月）治疗前后比较的MCI患者共22例，其中taVNS组10例，shamtaVNS组12例。<br>　　基线时，taVNS组、shamtaVNS组和健康对照组性别、年龄、受教育年限差异无显著统计学意义。三组MoCA-B得分差异:taVNS组＜HCs组（P＜0.001）,shamtaVNS组＜HCs组（P＜0.001）;三组AVLT-H（N5）得分:taVNS组＜HCs组（P＜0.001）,shamtaVNS组＜HCs组（P＜0.001）;三组AVLT-H（N7）得分差异:taVNS组＜HCs组（P=0.031）,shamtaVNS组＜HCs组（P=0.009）;三组STT-A用时差异:taVNS组＞HCs组（P=0.001）,shamtaVNS组＞HCs组（P=0.003）;三组STT-B用时差异:taVNS组＞HCs组（P=0.003）,shamtaVNS组＞HCs组（P=0.003）;三组AFT得分差异:taVNS组＜HCs组（P=0.014）,shamtaVNS组＜HCs组（P=0.007）;但三组BNT得分差异无显著统计学意义（F=2.065,P=0.137）。社会活动功能量表（FunctionalActivitiesQuestionnaire,FAQ）、17项汉密尔顿抑郁量表（17-itemHamiltonDepressionScale,HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HamiltonAnxietyScale,HAMA）得分均在正常范围内。<br>　　疗效评估结果:治疗24周后，重复测量方差分析显示，taVNS组和shamtaVNS组的MoCA-B得分组别*时间点交互效应显著(F=36.130,P=＜0.001,偏η2=0.644）,组别主效应显著（F=6.330,P=0.033,偏η2=0.413）,时间点主效应不显著，事后分析显示taVNS组治疗后比治疗前得分提高，差异有统计学意义(P＜0.001）,治疗后taVNS组比shamtaVNS组均值提高1.933（95％CI:-4.202～0.336,P=0.030）分，但差异不显著。两组AVLT-H（N5）得分组别*时间点交互效应显著（F=4.801,P=0.040,偏η2=0.194）,时间点主效应显著（F=9.309,P=0.014,偏η2=0.508）,组别主效应不显著，事后分析显示taVNS组治疗后比治疗前得分提高,差异有统计学意义（P=0.012）,治疗后taVNS组比shamtaVNS组得分提高，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组STT-A用时组别*时间点交互效应显著（F=6.967,P=0.016,偏η2=0.258）,组别主效应显著（F=6.674,P=0.030,偏η2=0.426）,时间点主效应不显著，事后分析显示taVNS组治疗后比治疗前用时减少，差异有统计学意义（P=0.002）,治疗后taVNS组比shamtaVNS组用时减少，差异有统计学意义（P=0.003）。此外，两组AVLT-H（N7）得分、STT-B用时、AFT得分和BNT得分主效应和交互效应均不显著。在治疗的不良反应评估方面，除1例患者刚开始治疗时电流量调过大出现疼痛以外（经调低电流量后无不适），所有患者在治疗期间均未发生明显不良反应。<br>　　研究二采用静息态fMRI探索taVNS治疗MCI的脑机制研究<br>　　基线和24周治疗前后比较纳入的受试者与研究一相同。由于fMRI检查头动过大剔除2例患者，实际纳入统计分析的患者为20例，其中taVNS组10例,shamtaVNS组10例。<br>　　基线时，taVNS组、shamtaVNS组和HCs组性别、年龄、受教育年限未见显著统计学差异。三组MoCA-B得分差异:taVNS组＜HCs组（P＜0.001）,shamtaVNS组＜HCs组（P＜0.001）;三组AVLT-H（N5）得分差异:taVNS组＜HCs组（P＜0.001）,shamtaVNS组＜HCs组（P＜0.001）,taVNS组＞shamtaVNS组（P=0.031）;三组AVLT-H（N7）得分差异:taVNS组＜HCs组（P＜0.001）,shamtaVNS组＜HCs组（P=0.005）;三组STT-A用时差异:taVNS组＞HCs组（P=0.001）,shamtaVNS组＞HCs组（P=0.002）;三组STT-B用时差异:taVNS组＞HCs组（P=0.002）,shamtaVNS组＞HCs组（P=0.001）;三组AFT得分差、异:taVNS组＜HCs组（P=0.008）,shamtaVNS组＜HCs组（P=0.018）;但三组BNT得分差异无显著统计学意义（F=2.111,P=0.135）得分有显著统计学差异。两组FAQ、HAMD-17和HAMA得分均为正常范围。MCI患者治疗前后临床资料比较同研究一。<br>　　fMRI结果显示，与健康对照相比，MCI患者左侧前扣带fALFF显著降低。治疗24周后，taVNS组右侧顶下回fALFF较治疗前显著升高，且治疗后taVNS组与shamtaVNS组存在显著差异;治疗后taVNS组左侧前扣带与右侧中扣带FC较shamtaVNS组显著增强，且增强的FC与STT-A用时呈显著的负相关（r=-0.812,P=0.004）。<br>　　4研究结论<br>　　（1）初步发现taVNS能改善MCI患者的整体认知功能，特别是在情景记忆和执行功能方面;<br>　　（2）MCI患者存在局部脑功能异常，表现为左侧ACC的fALFF值降低;taVNS调节了右侧顶下回的局部脑功能;<br>　　(3)taVNS可能通过调节左侧ACC与右侧MCC的功能连接改善MCI患者的认知功能，扣带回可能是taVNS调节MCI的重要治疗靶点，初步验证了我们的假说。