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摘要研究背景<br>　　肺癌是癌症导致死亡的主要原因，严重影响人体健康。免疫检查点抑制剂打开了临床治疗的新局面，显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存期。但是仅有20％-30％的非小细胞肺癌患者能够从免疫检查点抑制剂治疗中真正获益。目前已被美国食品药品监督局批准的免疫治疗标志物有PD-L1的表达评分、微卫星不稳定情况和肿瘤基因突变负荷。是否存在其他与免疫治疗预后相关的标志物,有待更多的研究与发现。<br>　　目的<br>　　目前，PD-L1表达水平作为预测晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗的标志物似乎是不充分的。因为在PD-L1高表达的患者人群中，仍有部分患者的免疫治疗效果不佳;而在PD-L1低表达的患者中，有小部分患者在免疫治疗中则疗效显著。面对那些存在驱动基因突变的患者，靶向药物治疗是首选且有效的方案。针对存在突变频率较高的KRAS及TP53基因的患者，目前尚无统一的治疗方案。但是在部分的KR4S或者TP53突变的患者中，免疫治疗给他们带来了较长的无进展生存期。既往研究表明，TP53和KRAS共突变患者可能是免疫治疗良好的预后因素。我们将收集在郑州大学附属肿瘤医院就诊的晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗情况，研究TP53及KR4S基因在免疫治疗中的预后影响。<br>　　方法<br>　　1.在郑州大学附属肿瘤医院进行的一项以医院为基础的回顾性研究。纳入对象为2019年1月至2021年6月在郑州大学附属肿瘤医院接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者。所有受试者均在首诊时为Ⅲ期不可切除或Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，并接受一线或者二线的免疫检查点抑制剂联合化疗治疗，直至病情进展或随访截止日期至2022年9月。另从郑州大学附属肿瘤医院病例库筛选出同时段的一线单独化疗的患者，该部分患者的临床病理特征与接受免疫治疗的被纳入研究的患者人群相匹配。<br>　　2.统计患者NGS信息、临床资料（包括性别、年龄、吸烟史、病理诊断、临床分期、PD-L1表达情况等）、ECOG评分及治疗经过等临床信息。<br>　　3.通过病例资料，明确筛选出的患者的基因状态，除外具有EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、ERBB2、BR4F基因突变的患者。<br>　　4.通过NGS测序及PD-L1蛋白免疫组织化学染色，完善部分患者的基因信息及PD-L1信息。<br>　　5.所有的数据分析工作均通过工具GraphpadPrism8、Origin2019b以及IBMSPSSStatistics26软件完成。COX比例风险回归模型用于分析不同临床特征与预后的关系，包括性别、吸烟史、突变状态、PD-L1表达、病理类型、TNM分期及ECOG评分等因素。通过Kaplan-Meier统计方法，对TP53以及KRAS基因不同状态的患者进行生存分析，绘制了生存曲线，并采用Log-rank检验法比较预后差异情况，P＜0.05定义为差异具有统计学意义。<br>　　结果<br>　　1.统计共有87例Ⅲ期不可切除或Ⅳ期非小细胞肺癌患者符合纳入标准。其中11例（12.7％）的患者的存在单独KRAS基因突变;45例（51.7％）的患者存在单独TP53基因突变;8例（9.2％）患者存在TP53与KRAS共突变;23例（26.4％）患者为TP53和KRAS野生型。<br>　　2.Kaplan-Meier生存分析显示，与一线单独化疗组相比，接受免疫治疗联合化疗的患者中位无进展生存期得到延长（mPFS=7.4VS6.5个月，P＜0.001）。<br>　　3.根据Kaplan-Meier生存分析显示，与PD-L1＜1％的患者相比，1％≤PD-L1＜50％及PD-L1≥50％的患者在免疫治疗联合化疗中获得较好的PFS(mPFS=7.2个月、17.4个月VS5.2个月，P值分别为0.021、0.001)。<br>　　4.与KRAS野生型患者相比，单一KRAS突变患者可以从免疫治疗联合化疗中获益，无进展生存期明显延长(mPFS=NotReachedVS4.8个月，P=0.015);表明KRAS突变患者更有可能从免疫治疗联合化疗中获益(HR=0.29,95％CI=0.13-0.65)。<br>　　5.与TP53野生型患者相比，单一TP53突变患者可以明显从免疫治疗联合化疗中获益，无进展生存期明显延长(mPFS=11.0VS4.8个月，P=0.023),表明TP53突变是免疫治疗联合化疗的有利因素(HR=0.54,95％CI=0.29-0.99)。<br>　　6.在被纳入研究的87例患者中，对存在KRAS突变的19例患者进行亚组生存分析发现，TP53WT/KRASMUT比TP53MUT/KRASMUT更可能从免疫治疗联合化疗中获益(mPFS=未达到VS6.1个月，P=0.046;HR=0.32,95％CI=0.10-0.99)。<br>　　7.在被纳入研究的87例患者中，存在TP53突变的53例患者进行亚组生存分析发现，KRASWT/TP53MUT组的无进展生存期长于KRASMUT/TP53MUT组(mPFS=11.0VS6.1个月，P=0.036;HR=0.45,95％CI=0.16-1.26)。<br>　　8.在建立的COX多因素综合分析模型中，TP53或KRAS突变(HR=0.560,95％CI=0.319-0.982;P=0.043)、PD-L1表达情况(HR=0.434,95％CI=0.237-0.796;P=0.007)和病理类型(HR=2.536,95％CI=1.003-6.409;P=0.049)均是晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗联合化疗的相关预后因素。<br>　　结论<br>　　1.与TP53野生型相比，仅TP53基因突变的晚期非小细胞肺癌患者在免疫治疗联合化疗中获益的可能性较大;与KRAS野生型相比，仅KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌患者在免疫治疗联合化疗中获益的可能性较大。<br>　　2.与TP53和KRAS基因共突变的晚期非小细胞肺癌患者相比，存在单一的TP53或KRAS基因突变在免疫治疗联合化疗中可能具有更好的PFS。