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摘要控制性超促排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)作为体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(invitrofertilization/intracytoplasmicsperminjection-embryotransfer,IVF/ICSI-ET)技术中至关重要的一环，旨在通过药物手段于可控范围内诱发多卵泡的发育和成熟。而长方案作为COH中的主导方案，具有卵泡发育同步性好、抑制早发黄体生成素(luteinizinghormone,LH)峰、增加获卵数和胚胎数以及改善子宫内膜容受性等优点，可提高卵巢储备良好患者的新鲜周期种植率、临床妊娠率以及累积活产率。但是，仍有近13％～46％的促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)周期会出现晚卵泡期血清孕酮(progesterone,P)提前升高，对患者的子宫内膜容受性造成一定损害，导致新鲜胚胎移植(embryotransfer,ET)周期的种植率、临床妊娠率和活产率降低。因此，当患者出现人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropininjection,HCG)注射日孕酮水平提前升高时，多数生殖中心会选择全胚冷冻策略以规避这一风险，随后选择合适的时机解冻移植。而晚卵泡期孕酮升高对患者的胚胎质量是否造成影响，进而是否影响患者的累积活产率，目前尚无确切结论。<br>　　目的<br>　　1.比较IVF/ICSI助孕长方案促排卵晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻者与孕酮未升高鲜胚移植者的胚胎实验室指标、首个胚胎移植周期的临床结局及累积活产率是否存在差异;<br>　　2.比较IVF/ICSI助孕长方案促排卵晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻者与其他原因全胚冷冻者的胚胎实验室指标、首个冻胚移植周期的临床结局及累积活产率是否存在差异;<br>　　3.分析与HCG日孕酮水平上升的相关因素。<br>　　材料与方法<br>　　1.IVF/ICSI助孕长方案促排卵晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻者与孕酮未升高鲜胚移植者的胚胎实验室指标、首个胚胎移植周期临床结局及累积活产率的比较<br>　　回顾性分析2015年10月至2021年12月在郑州大学第三附属医院生殖中心行长方案促排卵IVF/ICSI助孕患者的临床资料，共7001个周期。参考既往文献，将HCG日孕酮升高定义为P≥2.0ng/ml。依据HCG日血清孕酮值将其分为两组，研究组A1:孕酮升高全胚冷冻组(HCG日P≥2.0ng/ml,n=670)和对照组B1:孕酮未升高鲜胚移植组(HCG日P＜2.0ng/ml,n=6331)。<br>　　研究组A1纳入标准:①助孕方式为IVF/ICSI;②促排卵方案为早卵泡期长效长方案/黄体中期长效长方案;③女方年龄≤38岁;④窦卵泡数(antralfolliclecounting,AFC)≥5个;⑤抗苗勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)≥1.2ng/mL;⑥基础促卵泡生成素(follicle-stimulatinghormone,FSH)＜10U/L;⑦因HCG日P≥2.0ng/ml行全胚冷冻者。我们纳入同期HCG日P＜2.0ng/ml行鲜胚移植的患者为对照组B1,余纳入标准同研究组。<br>　　排除标准:①患子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、畸形子宫、宫腔粘连、子宫内膜息肉、输卵管积水或肾上腺皮质增生症者;②复发性流产或反复种植失败者;③有不良孕产史者;④供精或供卵周期;⑤行未成熟卵母细胞体外成熟(invitromaturation,IVM)者;⑥HCG日雌二醇(estradiol,E2)≥10000ng/L或获卵数＞25个或合并不同程度的腹胀、少尿、腹水等症状和体征者;⑦移植日子宫内膜厚度＜7.0mm者;⑧冻融胚胎移植内膜准备方案为降调+人工周期者。<br>　　采用1∶1倾向性评分匹配（propensityscorematching,PSM）法控制人群基线指标差异，再经二元Logistic回归或线性回归校正混杂因素比较匹配前研究组A1较对照组B1及匹配后研究组A2较对照组B2患者的胚胎实验室指标、首个胚胎移植周期的临床结局及累积活产率的差异。二分类变量的结果采用调整后的比值比（adjustedoddsratio,aOR）及其95％置信区间（95％confidenceintervals,95％CI）表示，连续性变量的结果采用调整后的偏回归系数（partialregressioncoefficient,β）及其95％CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。<br>　　2.IVF/ICSI助孕长方案促排卵晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻者与其他原因全胚冷冻者的胚胎实验室指标、首个冻胚移植周期临床结局及累积活产率的比较<br>　　回顾性分析2015年10月至2021年12月于本生殖中心行长方案促排卵IVF/ICSI助孕全胚冷冻患者的临床资料，共886个周期，根据全胚冷冻原因的不同分为两组，研究组A1纳入、排除标准同前，为孕酮升高全胚冷冻组（n=670）;对照组C1为同期HCG日P＜2.0ng/ml因其他原因行全胚冷冻组（n=216）,包括因个人原因取消移植者或因取卵后异常或化验单异常取消移植者（如取卵后发热、取卵后胆囊手术、TCT异常、心电图异常等）及因证件不齐、男方因素取消移植者，余纳入、排除标准同研究组。<br>　　分析比较两组患者的胚胎实验室指标、首个冻胚移植周期的临床结局及累积活产率，统计学方法同上。<br>　　3.HCG日孕酮水平上升的相关因素分析<br>　　回顾性分析2015年10月至2021年12月于本生殖中心行长方案促排卵IVF/ICSI助孕患者的临床资料，纳入、排除标准同前，共7217个周期，根据HCG日孕酮水平的不同将其分为两组:即孕酮升高组（共670个周期）和孕酮未升高组（包括孕酮未升高鲜胚移植组与其他原因全胚冷冻组），共6547个周期。<br>　　采用Logistic多元逐步回归分析与孕酮水平上升的相关因素，P＜0.05为差异有统计学意义。<br>　　结果<br>　　1.晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻组与孕酮未升高鲜胚移植组的胚胎实验室指标、首个胚胎移植周期的临床结局及累积活产率的比较<br>　　（1）A、B两组患者基线数据的比较:PSM匹配前，两组患者在女方年龄、不孕年限、AFC、AMH、继发性不孕占比、多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）占比存在统计学差异（P＜0.05）。采用PSM控制人群基线指标差异后，基础资料在两组间无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（2）A、B两组患者促排卵及首次胚胎移植情况的比较:PSM匹配前后，A组患者的Gn起始剂量、Gn天数、Gn总量、HCG日E2、HCG日P、获卵数及移植囊胚占比均显著高于B组，而HCG日LH、移植胚胎数及移植日内膜厚度则显著低于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。<br>　　（3）A、B两组患者胚胎实验室指标的比较:PSM匹配前后，A组的可利用胚胎率（PSM前:β=-0.024,95％CI:-0.039～-0.008;P=0.003;PSM后:β=-0.024,95％CI:-0.047～-0.001;P=0.039）与囊胚形成率（PSM前:β=-0.066,95％CI:-0.093～-0.040;P＜0.001;PSM后:β=-0.059,95％CI:-0.096～-0.022;P=0.002）均显著低于B组，差异有统计学意义。而优质胚胎率在两组间无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（4）A、B两组患者首个胚胎移植周期临床结局的比较:PSM匹配前后，A组首个胚胎移植周期的种植率（PSM前:β=-0.078,95％CI:-0.114～-0.041;P＜0.001;PSM后:β=-0.102,95％CI:-0.158～-0.046;P=0.002）、临床妊娠率（PSM前:aOR=0.693,95％CI:0.579～0.829;P＜0.001;PSM后:aOR=0.633,95％CI:0.481～0.834;P=0.001）与活产率（PSM前:aOR=0.624,95％CI:0.524～0.744;P＜0.001;PSM后:aOR=0.554,95％CI:0.424～0.723;P＜0.001）均显著低于B组，而早期流产率（PSM前:aOR=1.728,95％CI:1.217～2.455;P=0.002;PSM后:aOR=2.680,95％CI:1.483～4.842;P=0.001）则显著高于B组，差异均有统计学意义。晚期流产率在PSM后的两组间无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（5）A、B两组患者累积活产率的比较:PSM匹配前后，A组的累积活产率（PSM前:aOR=0.587,95％CI:0.416～0.828;P＜0.001;PSM后:aOR=0.414,95％CI:0.280～0.611;P＜0.001）均显著低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。<br>　　2.晚卵泡期孕酮升高全胚冷冻组与其他原因全胚冷冻组的胚胎实验室指标、首个冻胚移植周期的临床结局及累积活产率的比较<br>　　（1）A、C两组患者基线数据的比较:PSM匹配前，两组患者在女方年龄、BMI、AFC、AMH、PCOS占比均存在统计学差异（P＜0.05）。采用PSM控制人群基线指标差异后，基础资料在两组间无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（2）A、C两组患者促排卵及首次冻胚移植情况的比较:PSM匹配前，A1组的Gn起始剂量、Gn总量、HCG日E2、HCG日P、获卵数均显著高于C1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。PSM匹配人群基线指标差异后，A2组的HCG日E2、HCG日P及获卵数均显著高于C2组，而HCG日LH及移植日内膜厚度则显著低于C2组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。<br>　　（3）A、C两组患者胚胎实验室指标的比较:PSM匹配前后，A组的囊胚形成率（PSM前:β=-0.098,95％CI:-0.149～-0.047;P＜0.001;PSM后:β=-0.150,95％CI:-0.220～-0.081;P＜0.001）显著低于C组，差异有统计学意义。而优质胚胎率与可利用胚胎率在PSM后的两组间无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（4）A、C两组患者首个冻胚移植周期临床结局的比较:PSM匹配前后，A组与C组在首个冻胚移植周期的种植率、临床妊娠率、早期流产率、晚期流产率与活产率均无统计学差异（P＞0.05）。<br>　　（5）A、C两组患者累积活产率的比较:PSM匹配前后，A组的累积活产率（PSM前:aOR=0.020,95％CI:0.002～0.206;P=0.001;PSM后:aOR=0.561,95％CI:0.334～0.942;P=0.029）均显著低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。<br>　　3.HCG日孕酮水平上升的相关因素分析<br>　　采用最大似然法进行多因素逐步Logistic回归分析得到女方年龄、Gn起始剂量、Gn天数、获卵数和HCG日E2水平为HCG日孕酮水平提前上升的危险因素，而体质量指数、AMH和HCG日LH水平为HCG日孕酮水平提前上升的保护因素。<br>　　结论<br>　　1.IVF/ICSI长方案促排卵晚卵泡期孕酮升高可能对患者的胚胎质量产生一定的负面影响，进而影响其累积活产率。<br>　　2.Gn剂量及获卵数的增加是晚卵泡期孕酮升高的危险因素，在临床上，应在患者的COH过程中加以关注，控制患者的促排卵药物剂量及获卵数，以减少因孕酮升高而取消移植的几率，增加患者的鲜胚移植机会，提高卵母细胞质量，以增加累积活产率。