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摘要大多数肝癌(80％-90％)伴发肝硬化，肝癌的早期症状隐匿，传统的影像技术仅能检测组织的形态学和解剖学病变,难以检测无典型影像学特征的早期肝癌。分子影像技术可以在肝癌形成早期可视化细胞和分子水平的异常特征，对探究肝癌演进和鉴别早期肝癌具有重要价值。然而，肝纤维化组织胶原蛋白过度沉积，导致肝癌靶向成像探针在肝纤维化组织蓄积,使肝癌成像探针靶向递送效率下降,难以实现肝硬化病变基础上对肝癌病灶的精准成像。高特异性的肝癌靶向成像探针、高灵敏度和具有良好穿透深度的成像技术、模拟临床肝癌伴发肝纤维化的动物模型、非肿瘤组织的信号干扰，是在肝癌与肝硬化鉴别诊断的主要难点。本研究通过HSA-C预降解肝纤维化胶原蛋白以减少成像探针在肝纤维化组织中的非特异性滞留，然后用GPC3靶向性FLI/MPI双模态成像探针TSI可视化肝癌病灶，实现肝癌与肝纤维化的鉴别诊断。<br>　　研究目的：<br>　　探究肝癌演进与肝硬化/肝纤维化的相互关系，评估探针肝内蓄积和肝纤维化程度的相关性。通过调控肝纤维化联合肝癌靶向探针，提高肝癌鉴别诊断效率。<br>　　研究方法：<br>　　通过合成HSA-C降解胶原蛋白，合成TSI纳米探针用于肝癌靶向成像。使用透射电镜、纳米粒度及电位分析仪等检测纳米颗粒的化学表征。进行体外实验验证HSA-C降解胶原蛋白的能力并评估其细胞毒性。体外验证TJ2多肽对肝癌细胞及GPC3靶点的特异性识别功能，并评估TSI纳米探针的肝癌靶向性和细胞毒性。诱导小鼠发生不同程度肝纤维化/肝硬化病变，活体验证成像探针在肝内蓄积与胶原蛋白沉积的关系，验证HSA-C在活体降解肝纤维化的能力。建立肝癌伴发肝纤维化小鼠模型，探究有/无HSA-C预处理时，TSI纳米探针对肝癌靶向性检测的准确性。<br>　　研究结果：<br>　　1.HSA-C圆球形，平均粒径约183.7nm;TSI纳米探针平均尺寸约为20.15±1.83nm,具有良好的荧光成像和磁粒子成像特性。<br>　　2.HSA-C可有效降解活化肝星型细胞的Ⅰ型胶原蛋白，HSA-C使活化LX-2细胞的Ⅰ型胶原蛋白含量降低了61.5％。TJ2多肽靶向探针特异性靶向肝癌细胞，其靶向性能被抗GPC3抗体阻断。细胞毒性实验证明HSA-C和TSI纳米探针生物安全性良好。<br>　　3.诱导小鼠发生不同程度肝纤维化/肝硬化病变，证明成像探针在肝纤维化组织的蓄积与胶原纤维沉积密切相关。HSA-C使肝纤维化8周组的胶原纤维含量降低了24.7％,纳米探针非特异性滞留量降低了27.2％。<br>　　4.FLI和MPI成像检测的TSI肝癌靶向纳米探针的肿瘤背景信号比(Tumor to background ratio,TBR)分别是非靶向探针的5.43倍和1.34倍。<br>　　5.HSA-C预处理可以提高TSI纳米探针在肝癌伴发肝纤维化小鼠的肝癌检测效果,TBR是单用TSI组的2.61倍，能清晰区分肝癌与肝纤维化边界。<br>　　研究结论：<br>　　联合HSA-C预处理，TSI纳米探针更易于靶向聚集于肝癌病灶，有更高的TBR,并能清楚描绘了肝癌与肝纤维化的边界。该策略有望用于缓解肝硬化，提高鉴别诊断肝癌和肝硬化的准确性。