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摘要背景:<br>　　原发性肺淋巴上皮瘤样癌(Primary Pulmonary Lymphoepithelioid Carcinoma,PPLELC)是一种罕见的原发性非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)亚型。PPLELC在形态学上与低分化鳞癌相似，与其他类型的肺癌相比,PPLELC通常被认为具有更好的结局以及独特的临床特点、基因组景观。<br>　　目的:<br>　　PPLELC的发病机制和最佳治疗方法仍未完全确定，晚期患者预后不佳,迫切需要发现新的治疗手段来进一步提高这种致命疾患的生存率。<br>　　方法:<br>　　一、回顾性收集2018年8月至2021年8月五所三甲医院收治的晚期PPLELC患者172例，分为PPLELC组;另有260例晚期肺鳞状细胞癌(Lung Squamous Cell Carcinoma,LUSC)患者分为LUSC组。对比两组患者的基本临床情况，无进展生存期、总体生存期及缓解率的差异。二、利用免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)、免疫荧光(Immunofluorescence,IF)对两组肿瘤免疫微环境进行对比分析。三、选取10个血清样品，PPLELC组和LUSC组各5例，进行DIA鉴定及差异分析，然后进行差异蛋白的验证。四、选取25个血清样品，PPLELC组10例，LUSC组15例，进行非靶向代谢组学鉴定及差异分析。五、构建 PPLELC 人源肿瘤异种移植(Patient Derived Tumor Xenograft,PDX)模型并验证;将裸鼠分为对照饮食+IgG组，ω-6饮食+IgG组和ω-6饮食+Tisotumab组，植入PDX模型，分别给予相应饮食与药物处理，探索肿瘤微环境的差异;利用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)和蛋白质印迹法(Western Blot,WB)探索分子改变及验证。<br>　　结果:<br>　　相较于LUSC组而言，PPLELC组患者主要是中年妇女和非吸烟者，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分更低，Ⅳ 期患者比例更高，骨转移、肝转移更常见，而脑转移更少见;PPLELC组的PD-L1阳性率、PD-L1高表达率更高;PPLELC组更具有生存优势，亚组分析提示免疫治疗在PPLELC组中有更明显的获益。二、肿瘤免疫浸润分型(Tumor Microenvironment Types,TMIT)Ⅰ型亚组的生存获益最好，TMITⅡ型亚组的生存获益最差，PPLELC组中TMIT Ⅰ型占比最多，比例明显高于LUSC组;PPLELC组的CD20+B、CD3+T和、CD8+T细胞和CD68+TAM细胞的密度，B7-H3、BTLA、ICOS、VISTA的表达量明显高于LUSC组。三、两组蛋白质组学共检测到259个蛋白，差异蛋白共有16个，其中6个下调，10个上调。KEGG pathway富集分析显示，差异蛋白参与铁死亡、HIF-1 signaling pathway、代谢、白细胞跨内皮迁移等通路。组织因子(Tissue Factor,TF)蛋白富集到的通路最广泛，TF蛋白在PPLELC中上调1.55倍，P＜0.05。四、两组血清非靶向代谢组学分析对比，共检测到3175个代谢物，二级鉴定代谢物946个，差异代谢物35个，7个下调，28个上调。富集显示主要聚集在脂肪酸代谢物包括亚油酸(Linoleic acid,LA)和FFA(16∶0),氨基酸代谢物包括组氨酸(L-Histidine)。五、LA导致PPLELC的进展可被TF抑制剂Tisotumab逆转;LA饮食引起M2型肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated Macrophages,TAM)浸润增多及自然杀伤细胞(Natural Killer Cell,NK cell)浸润减少，被TF抑制剂逆转;LA通过PPAR-α影响TF的表达;PPAR-α激动剂引起的肿瘤进展可被TF抑制剂逆转。<br>　　结论:<br>　　1.原发性肺淋巴上皮样癌作为非小细胞肺癌的一种罕见亚型，其临床特点、肿瘤免疫微环境与肺鳞状细胞癌差异明显，免疫检查点治疗获益更佳。<br>　　2.亚油酸通过PPAR-α促进TF的表达改变原发性肺淋巴上皮样癌的肿瘤免疫微环境导致肿瘤进展。