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摘要背景:肿瘤药物临床试验中，早期剂量探索选出的最佳剂量准确与否会直接影响后续确证性试验的成败，故早期临床试验能否准确找到最佳剂量至关重要。传统的Ⅰ期→Ⅱ期→Ⅲ期临床试验框架下主要在Ⅰ期和Ⅱ期进行剂量探索。由于Ⅰ期和Ⅱ期试验通常样本量较少且在较多情况下会基于替代终点进行剂量选择，因此存在剂量选择不正确导致确证性试验失败的风险。在肿瘤药物临床试验中根据不同肿瘤药物特性，选择合适的早期剂量探索模型可以增加剂量选择的正确性，但依旧存在接近50％的临床试验由错选的剂量导致失败。因此本研究希望提出一种新型的试验设计以增加剂量选择的正确率，从而提高整体试验的成功率。<br>　　目的:本研究针对使用替代指标选择最佳剂量的肿瘤药物临床试验背景，构建新型混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计，该试验允许在早期剂量探索基础上结合基于确证性终点的剂量重新优化过程，以提高剂量选择的正确性。此外该试验也须能确保控制整体Ⅰ类错误率，以达到确证性目的。该新型设计预期能提高剂量选择的正确率进而提高整体试验的成功率。最后本研究拟进一步依据免疫药物的特性构建适用于免疫药物的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计。<br>　　方法:本研究首先依据肿瘤药物特性选择合适的早期剂量探索模型，其有效性终点采用替代终点（如肿瘤试验中早期应答率），之后考虑基于确证性试验的结局对剂量进行重新优化来提高剂量选择的正确性。考虑到两次剂量选择的结果可能不同，为了不破坏随机化，本研究提出的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计主要分成两部分:①同时考虑毒性有效性的早期剂量探索模型，选择有希望的剂量组进入Ⅱ-Ⅲ期;②Ⅱ-Ⅲ期中基于Ⅰ-Ⅱ期持续收集的毒性、有效性和生存时间数据以及部分Ⅱ-Ⅲ期数据，通过构造各剂量下的平均生存时间的后验均值对剂量重新优化，并进行样本量重估计。本研究进一步根据免疫药物的特性在混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计的早期剂量探索和剂量重新优化步骤中加入免疫反应构建适用于免疫治疗药物的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计。最后通过Ⅰ类错误、检验效能、剂量选择的正确率以及相对延长时间评价本研究提出的临床试验设计的性能和剂量选择的正确性。<br>　　结果:模拟结果显示，新提出的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计（1）在各模拟场景中均能保持Ⅰ类错误率不会膨胀，（2）提高了选择正确剂量的概率，（3）提高了整体试验的检验效能。进一步提出使用于免疫治疗药物的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计（1）在各模拟场景中均能保持Ⅰ类错误率不会膨胀，（2）在剂量探索模型增加免疫药物特有的免疫反应提高选择正确剂量的概率的基础上，构造的免疫治疗药物的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计依旧能够显著提高正确剂量的概率。（3）提高了整体试验的检验效能。<br>　　结论:本研究提出的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计，以及针对免疫治疗药物的混合Ⅰ-Ⅱ/Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计，将剂量选择分为早期剂量探索以及剂量重新优化两个步骤，在剂量重新优化步骤后进行样本量重估计，另外对试验设计中的多重性问题进行调整。模拟研究显示新提出的临床试验设计能够提高剂量选择正确性和效能，控制Ⅰ类错误率。