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摘要目的：<br>　　智力发育障碍(Intellectual developmental disorder,IDD)病因识别是IDD诊断与评估的重要环节。大约60％的IDD病因仍没有被发现。我们在前期研究基础上,收集了96个IDD家系行染色体微阵列(Chromosome microarray analysis,CMA)、全外显子组测序(Whole-exome sequencing,WES)及全基因组测序(Whole-genome sequencing,WGS)分析，发现了新的拷贝数变异(Copy number variants,CNVs)与基因变异。其中在3个无血缘关系IDD家系中发现了相同的基因变异IQSEC2E63G,该变异未见报道。推测IQSEC2E63G可能是IDD新的致病变异。拟对IQSEC2E63G进行生物信息分析及相关功能研究，为IDD的病因、精准诊治及遗传咨询、优生优育提供理论依据。<br>　　研究对象及方法：<br>　　收集2016年5月至2021年12月在广东省人民医院儿科神经门诊就诊的IDD患儿，共收集96个先证者及家系，采用CMA、WES及WGS测序并行遗传学分析，200名健康人作为对照组行Sanger测序验证。对IQSEC2E63G进行相关功能验证，利用生物信息学方法预测变异对蛋白质结构稳定性影响，构建IQSEC2E63G与野生型(Wt)质粒，用慢病毒包装、转染HEK293细胞，RT-PCR、Western blot分别检测两组mRNA表达水平、蛋白表达水平差异。<br>　　结果：<br>　　1.与IDD患儿相关的CNVs异常检出率为15.62％,CNVs异常主要分布在22、16、14、9、8、7、6、2、1号染色体，伴有面部畸形、器官畸形、癫痫发作、孤独症谱系障碍等表型的染色体异常占多数。<br>　　2.发现与IDD相关的基因突变阳性率为63.54％,以单个基因突变为主（占59.37％），错义突变为主（50％）;发现34个与IDD相关的新的基因突变位点（国内外未见报道）。<br>　　3.发现与IDD相关的主要突变基因为DYRK1A、CNNM2、MECP2、IQSEC2,首次发现与IDD相关的10个罕见综合征新的基因变异。<br>　　4.发现并有效治疗4例与CNNM2基因突变相关、1例GCDH基因突变相关、1例FOLR1基因相关的IDD先证者。<br>　　5.首次在3个无血缘关系IDD家系中发现相同的突变位点IQSEC2E63G（国内外未见报道），该位点氨基酸进化高度保守，预测的蛋白质自由能变化值（DDG）为-0.99。<br>　　6.IQSEC2E63G与IQSEC2Wt慢病毒分别转染HEK293细胞，两组在mRNA水平及蛋白水平有表达但差异不显著。<br>　　结论：<br>　　1.在国内较早采用CMA、WES及WGS技术进行大样本的IDD人群研究，检测出与IDD相关的多个CNVs异常及基因突变;首次发现34个与IDD相关致病基因新的突变位点。<br>　　2.IDD患儿伴有面部畸形、器官畸形、癫痫发作、孤独症谱系障碍等表型与CNVs异常有关，CNVs异常主要分布在22、16、14、9、8、7、6、2、1号染色体。<br>　　3.与IDD相关的主要突变基因是DYRK1A、CNNM2、MECP2、IQSEC2;首次发现了与IDD相关的多个罕见综合征致病基因新突变位点;首次发现3个无血缘关系IDD家系存在同一个IQSEC2E63G变异。<br>　　4.发现并有效治疗基因CNNM2、GCDH及FOLR1相关的IDD先证者。<br>　　5.IQSEC2E63G变异影响蛋白质结构稳定性。