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摘要特发性肺动脉高压(Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension,IPAH)是肺动脉高压的重要亚型，主要特征是不明原因的进行性肺血管阻力升高，最终导致右心衰竭甚至死亡。当前IPAH发病机制不够明确导致临床治疗、靶向药物开发等遭遇瓶颈。据报道，肺动脉高压与肠道微生物组变化密切相关。短链脂肪酸、N-氧化三甲胺等微生物组衍生代谢物可能参与了肺动脉高压的病理过程。目前聚焦于IPAH这一特殊肺动脉高压亚型的肠道微生物组研究仍属空白。从肠道微生物组角度研究IPAH,不但能深挖IPAH的疾病机制，更有利于寻找关键分子靶点，从而为IPAH疾病诊断和治疗提供思路。<br>　　目的：<br>　　本研究旨在描述IPAH患者肠道微生物组的特征性改变，并探索肠道微生物组及衍生代谢物变化在IPAH发病中的作用及机制。<br>　　方法：<br>　　第一部分，构建高质量人类肠道微生物研究队列并以此为研究对象，利用高通量测序技术，寻找与IPAH相关的关键微生物分类群。基于功能注释信息评估IPAH患者肠道微生物组功能特征。随后，利用生物信息学、统计学方法评估肠道微生物组变化与IPAH患者临床表型的相关性。全面描述IPAH患者肠道微生物组在组成与功能两个维度上的全景特征。<br>　　第二部分，整合多个人类非靶向代谢组学研究队列，筛选与IPAH患者肠道微生物组功能改变相关的宿主血浆差异代谢物，从代谢的角度解释肠道微生物组参与IPAH发生发展的可能机制。随后利用野百合碱诱导肺动脉高压大鼠模型，评估筛选到的微生物组衍生代谢物变化对肺动脉高压表型的影响，并探索其作用机制。<br>　　结果：<br>　　第一部分，本论文确定了IPAH患者肠道微生物组发生显著失调。与健康对照组相比，IPAH队列中产生N-氧化三甲胺的细菌如Clostridium citroniae等相对丰度较高;产生短链脂肪酸的细菌如Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans等相对丰度较低;与色氨酸代谢有关细菌，如Bacteroides thetaiotaomicron、Alistipes onderdonkii等相对丰度较高、Bifidobacterium longum等相对丰度较低。Veillonella dispar、Veillonella parvula等与IPAH严重程度呈正相关;Roseburia inulinivorans等与IPAH严重程度呈负相关。进一步分析表明肠道微生物组组成变化伴随着毒力因子基因富集和代谢功能改变，如能量代谢、糖代谢、氨基酸代谢等。<br>　　第二部分，本论文发现IPAH患者存在以组氨酸、精氨酸和能量代谢异常为代表的血浆非靶向代谢组紊乱。其中，组氨酸代谢通路上的L-组氨酸、组胺、3-甲基组氨酸等代谢物变化与IPAH严重程度密切相关。而肠道微生物组功能改变可能加重了IPAH患者的组氨酸代谢紊乱，并促进IPAH发生发展进程。本论文研究结果表明，肠道额外补充组氨酸显著降低野百合碱肺动脉高压大鼠模型的右心室收缩压、右心室肥厚及肺血管重构程度。此外，组胺H2受体拮抗剂对肠道额外补充组氨酸的生物学效应具有拮抗作用，组胺H1受体拮抗剂无显著作用。因此，本论文推测组氨酸可能通过激活组胺H2受体途径，发挥对IPAH的改善作用。<br>　　结论：<br>　　IPAH患者肠道微生物组发生改变并与疾病发生发展密切相关。肠道微生物组改变导致其组氨酸代谢能力改变，从而加重IPAH患者的组氨酸代谢紊乱。组氨酸代谢紊乱影响组胺的浓度和H2受体激活，这可能是导致IPAH发生发展的重要原因之一。本论文揭示了肠道微生物组变化与IPAH之间的相关性，这为寻找IPAH治疗靶点分子、临床诊断、新药开发等提供理论基础。