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摘要化学动力学疗法是一种由肿瘤微环境中的内源性化学条件触发，非外源性刺激的新兴治疗方式。由于肿瘤微环境呈酸性且过氧化氢过量表达，肿瘤细胞通过芬顿或类芬顿反应产生更多具有细胞毒性的羟基自由基，从而导致DNA和脂质等生物大分子的不可逆损伤。该疗法具有肿瘤特异性、高选择性、系统性副作用小以及无需外部刺激等显著优势，是一种有前途的肿瘤治疗策略。然而，纳米材料在化学动力学疗法中的应用仍存在一些限制，如纳米材料在肿瘤部位的特异性富集量少、治疗效率低、生物安全性差以及副作用等。在本课题研究中，从肿瘤特殊的微环境出发，以金属有机框架材料为药物载体，设计并合成了4类新型高效且具有肿瘤特异性的纳米体系用于增强化学动力学治疗。本文的具体研究内容如下:<br>　　通过化学刻蚀法获得多孔普鲁士蓝纳米材料，负载β-拉帕醌和月桂酸，进一步修饰聚乙二醇，构建了MPB-Lap/La@PEG纳米载药体系。解决了肿瘤部位过氧化氢含量低、芬顿反应效率低以及肿瘤微环境中谷胱甘肽过表达的问题。在808nm激光照射下，该体系温度升高，具有光热治疗效果，光热转换效率为21.15％。温度升高不仅可以加速β-拉帕醌的释放和增强细胞内还原型辅酶Ⅱ:醌氧化还原酶-1(NQO1)蛋白的表达，也能增强芬顿反应速率。另外，β-拉帕醌与NQO1蛋白作用产生过氧化氢，同时消耗细胞内的还原型辅酶，抑制谷胱甘肽的合成，增强化学动力学疗效。实验结果表明，该材料能够实现近红外光驱动的光热增强化学动力学治疗效果。在荷瘤小鼠模型中，14天的治疗后，肿瘤抑制率达到了89.11％。<br>　　为了解决多孔材料负载量低以及光热治疗对健康组织产生热损伤的问题，通过控制化学刻蚀的条件制备了中空结构的普鲁士蓝纳米材料，负载α-氰基-4-羟基肉桂酸(CHC)和乳酸氧化酶，修饰聚乙二醇后获得HPB-CHC/LOD@PEG纳米载药体系。该体系通过两种途径减少乳酸含量。一方面，在肿瘤微环境中释放的CHC能够抑制单羧酸转运蛋白的表达，阻断肿瘤乳酸的摄取，从而破坏肿瘤内外乳酸的平衡。另一方面，释放的乳酸氧化酶能催化乳酸产生过氧化氢，实现了高效的化学动力学治疗。同时，乳酸的减少也改善了肿瘤微环境的酸度值，抑制肿瘤的生长和转移，结肠癌细胞的侵袭率和转移率分别为9.24％和7.91％。经过14天的治疗，荷瘤小鼠的肿瘤抑制率达到了87.19％。<br>　　为了解决普鲁士蓝纳米材料在生物体内降解速度缓慢及多孔或中空结构合成条件苛刻等问题。通过一步法合成铜掺杂的类沸石的咪唑框架纳米材料，并负载双硫仑和葡萄糖氧化酶，同时原位生长二氧化锰，成功构建了Cu/ZIF-8@DSF-GOD@MnO2纳米载药体系。该体系中的二氧化锰能够在肿瘤微环境中消耗谷胱甘肽，缓解肿瘤缺氧，增强葡萄糖氧化酶催化细胞内源性葡萄糖转化为过氧化氢的反应。该体系在肿瘤酸性微环境下能快速降解，共同释放二价铜离子和双硫仑，进一步转化为细胞毒性物质，实现双硫仑介导的化疗。此外，生成的一价铜离子可与过氧化氢通过高效的类芬顿反应生成羟基自由基。在治疗14天后，该体系的肿瘤抑制率高达79.87％,明显高于单独的化疗组（44.45％）和化学动力学治疗组（50.94％），实现了化疗和化学动力学联合治疗。<br>　　针对以上研究中负载量低及合成工艺复杂等问题。在上一章研究的基础上，通过调控反应物比例，分别合成了实心和空心结构的ZIF-8/67/90@MnO2。经过综合分析比较，选择中空的ZIF-67@MnO2为药物运输载体，负载精氨酸后修饰聚乙二醇，得到具有多种类酶活性的ZIF-67-H@MnO2-Arg@PEG纳米载药体系。该材料在肿瘤微环境中，能够通过类芬顿反应产生羟基自由基，实现化学动力学治疗。此外，该体系还能通过类过氧化氢酶活性缓解肿瘤缺氧，并级联增强类氧化物酶活性产生超氧阴离子。释放的精氨酸能在细胞内源性酶催化下释放一氧化氮，随后与超氧阴离子生成过氧亚硝酸盐，实现活性氧和活性氮诱导的肿瘤细胞的铁死亡。此外，二氧化锰能够消耗肿瘤中过表达的谷胱甘肽，同时产生的过氧亚硝酸盐能够下调谷胱甘肽还原酶4的表达，从而抑制谷胱甘肽的再生，降低了细胞内谷胱甘肽的含量。经实验验证，治疗14天后的肿瘤抑制率高达85.80％。