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摘要随着全球发病率和死亡率的不断增加，癌症仍然严重威胁着人类的生命健康。由于传统的治疗模式（如化疗、放疗和手术切除）难以实现对恶性肿瘤细胞的特异性作用，因此这些治疗模式会不可避免地对人体正常细胞和组织造成不可逆的损害，导致患者预后不佳。随着纳米医学和纳米催化的交叉融合，利用纳米酶在肿瘤微环境的独特生理特征下触发酶催化反应来实现具有底物特异性和低毒副作用的催化治疗已成为一种新型的肿瘤治疗策略。但由于肿瘤微环境的复杂性，在生理条件下纳米酶的催化活性往往会受到影响导致不能有效抑制肿瘤生长，这促使研究者们通过调控肿瘤微环境和开发多模式协同治疗的方式来放大肿瘤抑制效果。本论文从恶性肿瘤的特殊微环境出发，基于铁和铈基氧化物纳米酶的设计及活性调控来探究新型高效且具有肿瘤特异性的纳米催化策略用于恶性肿瘤的诊断和治疗，主要的研究内容分为如下四个部分:<br>　　针对肿瘤内H2O2浓度不足以及生理条件下酶催化活性较低的问题，通过将超小γ-Fe2O3纳米粒子和葡萄糖氧化酶共负载到树枝状介孔二氧化硅（DMSN）中，构建了一种磁性级联纳米催化平台（γ-Fe2O3-GOx-DMSNNCs）。利用葡萄糖氧化酶将内源性葡萄糖催化转化为H2O2的生物催化反应，原位提升瘤内H2O2的水平并进一步酸化肿瘤微环境。在弱酸性环境下，γ-Fe2O3纳米粒子可以发挥类过氧化物酶（类POD）活性催化H2O2产生大量强氧化性的羟基自由基。其次，利用γ-Fe2O3在近红外光下的光热特性产生的局部加热可以显著增强其类POD活性。稳态动力学研究表明，在50℃下其类POD活性的最大反应速率提高了1.36倍。在细胞及动物层面验证了光热、饥饿和近红外光增强的化学动力学协同治疗可以有效抑制肿瘤生长。<br>　　针对Fe基氧化物在弱酸性环境下酶活性单一的问题，结合在生理条件下光热可以改善纳米酶催化活性的特性，我们通过油水双相分层法将DMSN包覆在Bi2S3纳米棒上（Bi2S3@DMSN），然后将超小CeO2纳米酶装载到Bi2S3@DMSN树枝状孔道中，开发了一种具有多酶活性的类细菌状纳米酶（PEG/Ce-Bi@DMSN）。该纳米酶在弱酸性条件下表现出双重类酶催化活性，包括类POD和类过氧化氢酶（类CAT）活性。在肿瘤微环境中，该纳米酶可以通过类POD活性产生大量羟基自由基，同时凭借类CAT酶活性来产生氧气来缓解肿瘤乏氧，敏化活性氧诱导的DNA氧化损伤。此外，该纳米酶可以有效地消耗肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽，从而降低肿瘤细胞的抗氧化能力。由于该纳米酶在第二近红外光窗口具有良好的吸收，我们进一步引入光热来协同改善其双酶模拟催化活性和GSH消耗能力。细胞及动物抗肿瘤实验结果表明协同PTT和活性氧介导的纳米催化治疗策略显著提高了肿瘤抑制效果。<br>　　考虑到CeO2纳米酶复杂的多酶活性会不可避免地导致类POD底物分子的脱靶消耗以及缺乏在原子/电子水平上对类酶催化机制的研究等问题。结合肿瘤独特的微环境特征，我们构建了一种Mn/Zr共掺杂的中空介孔CeO2级联纳米酶（PHMZCO-AT），其具有可调节的多酶活性，即同时增强类超氧化物歧化酶（类SOD）和类POD活性并抑制类CAT活性。在内源性CAT抑制剂3-氨基-1,2,4-三唑的协助下，PHMZCO-AT可以通过促进H2O2的生成和抑制H2O2的脱靶消耗来破坏肿瘤细胞内H2O2的稳态，实现增强的化学动力学治疗。具有类SOD活性的PHMZCO-AT纳米酶可以在肿瘤区域催化内源性超氧阴离子转化为H2O2。生成的H2O2可以进一步被具有类POD活性的PHMZCO-AT纳米酶特异性地催化产生大量羟基自由基，从而诱导肿瘤细胞凋亡。在设定的治疗方案下，该纳米酶对4T1肿瘤模型表现出优异的肿瘤抑制效果（抑制率为81.9％）。<br>　　针对上述光热-纳米催化协同治疗过程中存在的肿瘤细胞耐热性及非特异性加热等问题，将2,2''-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐（ABTS）担载到（4-羧丁基）三苯基溴化膦修饰的中空介孔Fe-CeOv纳米酶中，制备了一种线粒体靶向、缺陷工程化的AFCT纳米酶。密度泛函理论计算揭示了AFCT纳米酶中多酶活性位点之间的协同作用。在肿瘤微环境中，AFCT纳米酶通过类SOD活性实现了H2O2的开源供给。在响应H2O2和弱酸性的双重刺激下，AFCT纳米酶的类POD活性不仅可以催化积累的H2O2产生羟基自由基，而且进一步将负载的ABTS转化为具有强近红外光吸收的氧化形式（ABTS·+）,从而特异性激活其光热和光声成像特性。另外，由于AFCT纳米酶的类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸过氧化物酶（类NADHPOD）活性介导的NADH耗竭，肿瘤细胞中线粒体的电子传输链功能受到干扰，进而抑制ATP的合成。由于能量供给链的断失，显著减少了光热治疗中热休克蛋白的表达，大大削弱肿瘤细胞的耐热性以实现增强的温和光热治疗。另外，积累的羟基自由基可以同时诱导肿瘤细胞发生凋亡和铁死亡，并与肿瘤微环境激活的温和光热治疗相结合产生协同治疗效果，对小鼠乳腺癌模型的肿瘤抑制率高达97.45％。