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摘要透明质酸（Hyaluronic acid,HA）可以与癌细胞表面过度表达的CD44蛋白特异性结合，目前被广泛作为治疗癌症的靶向递药系统载体。但传统化学方法将透明质酸与药物通过中间物接枝到一起时药物会在运输途中提前释放，导致靶向治疗效果不佳并造成全身毒性损害，同时大量化学药品的使用会对环境和药物纯度产生影响。大气压低温等离子体（Atmosphere Low-temperature Plasma）中包含的活性氧粒子（ROS）、离子、中子和电子可以参与许多化学反应，用于包括多糖在内的高分子材料的活化、改性和接枝，提高生物相容性并增强性能，进而制备出功能化的衍生物。与传统化学方法相比，等离子体处理不需要化学试剂，操作相对简单，并可以将两种物质实现直接接枝。研究表明，透明质酸以及其他多糖在等离子体的处理下会发生改性并与其他物质实现共价键接枝，制备出具有不同功能的衍生物，但国内外关于等离子体接枝透明质酸与药物的研究非常少，在作用机理方面也有大量空白。本文借助了反应分子动力学模拟，对等离子体中多种ROS与透明质酸及3种抗癌药物（DOX、PTX和SN-38）的相互作用进行分析，基于反应结果，对透明质酸与药物被等离子体作用后的反应产物和产生的潜在接枝位点进行总结，深入研究了两者通过接枝位点形成共价键进行接枝的成键类型和接枝产物，并对形成的接枝产物与CD44蛋白进行分子对接模拟，验证靶向结合效应。本文主要研究内容如下:<br>　　（1）描述了透明质酸的结构以及功能，并重点介绍了透明质酸衍生物在靶向递药方面的应用和改性方法，指出了使用等离子体可以对透明质酸进行改性并与其他物质接枝。对大气压低温等离子体的基本概念和在生物医学方面的作用方式及应用进行了简单介绍，并概述了大气压等离子体改性多糖等大分子材料在生物医学领域的应用。对使用的反应分子动力学模拟方法和ReaxFF力场原理进行简单介绍，并详细描述了在Material studio软件中的建立等离子体活性粒子与透明质酸以及药物相互作用的模型和参数设置。<br>　　（2）模拟研究了 4种等离子体活性粒子（O、OH、O3和H2O2）分别改性透明质酸与DOX、PTX及SN-38三种药物的相互作用机理。研究表明，活性粒子对透明质酸的改性从脱氢反应开始，在一定剂量下，乙酰氨基会继续发生羟基加成后继续脱氢的行为，形成不饱和碳原子，同时还伴随着碳碳双键和醛基的形成以及脱羧、开环等反应。活性粒子对药物的改性在剂量较小时主要发生脱氢反应，形成不饱和氧原子和不饱和氮原子。同时研究了 ROS剂量效应对透明质酸上不饱和原子数量的影响，根据合适的ROS种类和剂量总结出ROS处理后的透明质酸和药物的最终产物:透明质酸上具有1个携带正电荷的碳原子和4个携带负电荷的氧原子并保留羧基能够识别CD44,而药物在保持自身功能的情况下携带有带负电荷的氧原子和氮原子，可作为潜在的接枝位点。<br>　　（3）基于Perl语言，通过多步交互式接枝模拟方法对ROS改性透明质酸与药物的产物进行模拟接枝反应，并总结接枝产物的种类。在一定范围内，药物分子上携带负电荷的不饱和氧原子和氮原子会根据电荷吸引，与透明质酸上携带正电荷的碳原子形成C-O键和C-N键，从而将透明质酸与药物接枝到一起，共形成了 5种接枝产物。通过分子对接模拟，将透明质酸与5种接枝产物与CD44蛋白受体进行结合力的研究。研究表明，透明质酸与接枝产物主要通过氢键与CD44进行结合，由于ROS作用后透明质酸上发生脱氢反应，使得5种接枝产物的自由结合能均出现上升，但仍然保持在可结合的范围内，验证了所制备的接枝产物具备靶向递药性。最后研究了透明质酸与药物的比例对接枝产物数量的影响，并对于透明质酸与DOX和SN-38的分别形成的两种接枝产物比例变化情况进行分析。