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摘要研究背景:套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种B细胞来源的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)，其主要致癌机制是细胞周期与细胞生长严重失调。MCL的特异性恶性肿瘤标志之一是由t(11;14)(q13;q32)易位引起的细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)过度表达，而CCND1异常过表达常导致细胞周期失调、肿瘤细胞增殖和染色体不稳定等改变。然而，在小鼠转基因模型中，CCND1过表达不足以诱发MCL,且一些MCL患者并不存在t(11;14)易位及CCND1过表达。这些数据表明在MCL的发生发展过程中还存在其他致癌机制。<br>　　BTB 和 CNC 同源蛋白 1(BTB and CNC homology 1,BACH1)是碱性亮氨酸拉链(basic region-leucine zipper,bZIP)转录因子家族的成员之一，参与调节多种生理过程，包括细胞内血红素稳态的维持与机体免疫反应等。既往研究表明BACH1可重塑某些实体瘤的转移与代谢过程并参与多种恶性肿瘤的发生发展。此外，本课题组的前期研究结果表明BACH1在MCL中的表达量显著高于其他淋巴瘤亚型，此外BACH1还与CCND1的表达水平呈显著正相关。尽管如此，目前尚无关于BACH1在MCL中的功能及机制探究。<br>　　研究目的:本研究通过探究BACH1在MCL中的生物学功能及其下游靶基因的调控网络，旨在明确BACH1在MCL发生发展过程中的潜在分子机制。<br>　　研究方法:(1)本研究使用Jeko及REC-1两种MCL细胞作为细胞模型，MCL小鼠作为动物模型。(2)采用慢病毒技术构建BACH1敲低(BACH1 knockdown,BACH1KD)和 BACH1 过表达(BACH1 overexpression,BACH1OE)的稳转细胞株。(3)采用细胞计数法评估细胞的生长情况。(4)采用流式细胞术分析BACH1敲低及过表达对细胞周期及细胞凋亡的影响。(5)构建BACH1OEMCL细胞异种移植瘤小鼠模型，评估在BACH1在体内的生物学功能。(6)通过细胞黏附实验评估BACH1OEMCL细胞的黏附能力。(7)利用公共数据库评估BACH1对MCL患者生存的影响。(8)利用RNA测序(RNA-sequencing,RNA-seq)技术筛选BACH1调控的下游差异性表达基因(Different Expression Genes,DEGs)。(9)对这些 DEGs 进行基因本体论(Gene Ontology,GO)、京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)及Reactome富集分析，并在此基础上进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)。(10)进一步利用靶向剪切及转座酶测序(Cleavage Under Targets and Tagmentation-sequencing,CUT&Tag-seq)技术检测BACH1下游调控的靶基因。(11)通过双荧光素酶报告基因系统验证BACH1对MAX二聚化蛋白1(MAX dimerization protein 1,MXD1)的调控作用。（12）利用公共数据库分析MKD1的mRNA表达水平以及其潜在功能。（13）采用MTT法检测MXD1正相关基因STUB1的特异性激活剂YL109对MCL细胞的杀伤效率。<br>　　结果:（1）敲降BACH1通过诱导细胞周期停滞与细胞凋亡抑制MCL细胞生长。（2）过表达BACH1通过诱导细胞周期进程加速与细胞存活促进MCL细胞生长。（3）过表达BACH1的MCL小鼠模型体内肿瘤形成更早、生长更快、肿瘤更大，且小鼠骨髓及脾脏中的肿瘤细胞浸润增加。（4）在MCL患者样本中，BACH1高表达与患者的长期预后不良密切相关。（5）在MCL细胞中敲低BACH1表达可诱导1型IFN信号通路显著上调及代谢与DNA复制通路显著下调。（6）BACH1的下游靶基因主要参与MCL细胞代谢过程与细胞周期等信号通路。（7）BACH1通过负向调控MXD1参与MCL的发生发展。<br>　　结论:（1）BACH1在MCL细胞中通过加速细胞周期进程及促进细胞增殖发挥促肿瘤作用。（2）在小鼠MCL模型中BACH1可促进疾病的进展与组织浸润，且BACH1高表达与MCL患者长期不良预后密切相关。（3）BACH1通过调节1型IFN、代谢及DNA复制等信号通路参与MCL的发生发展。（4）BACH1通过介导MXD1及其共表达基因的表达改变参与调控MCL细胞的代谢反应及肿瘤的发生发展过程。