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摘要肿瘤细胞的耐药性是癌症治疗失败的主要原因之一。目前临床上使用的化疗药物往往会导致肿瘤细胞产生耐药性，进而引发肿瘤的复发、转移，最终导致患者的死亡。尽管如此，肿瘤耐药性的具体机制尚未完全阐明。<br>　　化疗药物是一类能够与细胞内的DNA、蛋白质、脂质等分子相互作用的特定分子。然而，这些药物分子的空间构象一旦发生改变，就会失去与靶标的结合能力，这种现象称为药物的失活。细胞通常利用一类名为P450的单加氧酶对药物分子进行氧化，即将药物分子RH氧化为ROH,从而导致药物分子构象的改变，实现对药物的解毒。但这种分子构象变化的过程需要消耗能量(ATP),并伴随着活性氧(ROS)的大量产生。如果肿瘤细胞具备强大的清除ROS的能力，便可能形成耐药性。细胞内的ROS主要以过氧化氢(H2O2)的形式存在，而其清除主要依赖于NADPH。然而，耐药肿瘤细胞如何产生NADPH以清除因药物作用而异常升高的ROS,目前尚不完全清楚。<br>　　在本研究中，我们发现磷酸戊糖途径(PPP)在耐药肿瘤细胞中产生的NADPH对抗化疗药物的细胞毒性中起着至关重要的作用。与普通肿瘤细胞相比，耐药肿瘤细胞在正常生理条件下维持较高的细胞质ROS水平，在化疗药物治疗下展现出更显著的NADPH/NADP+比例增加和较弱的ROS升高，表现出更强的抗氧化能力和生存能力。通过排除其他NADPH产生途径，我们确认了在化疗过程中，肿瘤细胞内NADPH的增加主要来源于磷酸戊糖途径。利用13C标记示踪实验，我们进一步探究了 PPP途径底物葡萄糖-6-磷酸(G6P)的来源，并证实了耐药肿瘤细胞中PPP途径利用的G6P来源于糖原分解而非糖酵解。我们还分析了参与糖原代谢的糖原磷酸化酶及其调节酶。研究结果显示，在耐药肿瘤细胞中，糖原磷酸化酶PYGL的去磷酸化酶PP1c水平降低，导致PYGL的磷酸化水平增加。<br>　　通过这些实验，我们揭示了耐药细胞通过减少PP1c与p-PYGL的结合，降低了p-PYGL的去磷酸化，维持了 p-PYGL的高水平，从而促进了糖原分解;糖原分解产生的G6P进入磷酸戊糖途径，生成更多的NADPH,进而清除由药物引起的ROS,最终增强了肿瘤细胞对化疗药物的耐受性和生存能力。这些发现为理解肿瘤细胞耐药性的机制提供了新的视角，并为开发新的抗肿瘤治疗策略提供了潜在的靶点。