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摘要冠脉临界病变作为冠心病的一个特殊且关键的发展阶段，目前临床对其认识仍存在一定的局限性。由于缺乏足够的科学研究与实证支持，对于冠脉临界病变的干预策略尚未形成普遍的共识。即使早期对临界狭窄病变处进行介入治疗或严格标准二级预防干预，仍有较高的再发心血管事件风险。因此，加强冠脉临界病变的防治至关重要。本研究在对中医药治疗冠脉临界病变的临床证据进行系统评价基础上，利用国际公共数据库及真实世界临床数据，建立并验证冠脉临界病变预后评估模型，挖掘临界病变人群中医证候分布特征，评价中西医结合治疗对冠脉临界病变的疗效，以期充分发挥中医药“既病防变”优势，为冠脉临界病变患者的临床辨治提供参考，这对于进一步提高冠心病二级预防水平，减少再发心血管事件具有重要意义。<br>　　本论文主要分为以下四个研究。<br>　　研究一中医药治疗冠脉临界病变的临床证据评价<br>　　目的:对中医药治疗冠脉临界病变的研究进行系统梳理、归纳和总结，评价中医药疗效与安全性，并评估现有的证据等级。<br>　　方法:系统检索PubMed、Embase、TheCochraneLibrary、WebofScience、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库中的中医药治疗冠脉临界病变的随机对照研究，并进行筛选整理。总结结局指标的频次及指标阈情况。采用Cochrane偏倚风险评估工具评价文献的方法学质量。运用ReviewManager5.3软件对结局指标进行Meta分析，以综合评估各研究间的效应量。为确保结果的稳健性，本研究还进行了敏感性分析。通过绘制漏斗图以检测潜在的发表偏倚。依据GRADE系统，对具有统计学意义的结局指标进行证据质量评价。<br>　　结果:最终纳入文献18篇，涉及样本量1799例。共计报告68个结局指标，高频指标多为血脂指标、炎症因子指标，以及肝肾功能等安全性指标。Meta分析结果显示，相较于常规治疗，联合中医药治疗可以显著改善中医证候有效率、心绞痛有效率、西雅图心绞痛量表评分，降低超敏C反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶-9、脂蛋白相关磷脂酶A2等炎症因子水平及总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇等血脂指标水平，提升高密度脂蛋白胆固醇水平，降低冠脉直径平均狭窄程度及平均动脉压，减少平板运动阳性人数，提高左室射血分数，降低主要不良心脏事件发生率。GRADE证据等级评价提示，中医药改善冠脉临界病变患者心绞痛症状有效率、中医证候有效率、主要不良心脏事件、低密度脂蛋白胆固醇、西雅图心绞痛量表中的躯体活动受限程度评分、左室射血分数及平均动脉压为高质量证据，其余指标为极低质量、低质量或中等质量证据。<br>　　结论:本研究首次对中医药干预冠脉临界病变的随机对照试验进行系统梳理,发现中医药治疗本病具有一定优势，但在证据产出方面还存在较多局限。未来应尽快构建适合中医药临床试验的冠脉临界病变核心指标集，开展大样本随机对照研究，为该领域提供更多高质量循证医学证据。<br>　　研究二基于公共数据库的冠脉临界病变预后评估模型的初步建立<br>　　目的:探讨冠脉临界病变患者发生死亡及非致死性心梗事件的影响因素，构建预后评估模型并验证。<br>　　方法:利用三个国际公共数据库数据，根据冠脉计算机断层血管造影及冠脉造影结果筛选冠脉临界病变患者，采用自适应弹性网络筛选冠脉临界病变患者发生死亡及非致死性心梗事件可能的影响因素。基于筛选出的变量，建立1年、3年、5年、8年、10年的列线图预后模型，并基于列线图构建Excel风险计算器。采用基于Bootstrap自抽样法计算时间依赖受试者工作特征曲线下面积(Theareaundertheroccurve,AUC)以判断模型的区分度，并绘制校准曲线以评价模型的校准度。采用利用Kaplan-Meier曲线对预后评估模型所区分的高危、中危、低危三组患者进行生存分析，评价预后情况差异。计算使用lasso、自适应lasso、弹性网络、自适应弹性网络四种不同算法所建立模型的时间依赖AUC以比较模型预测效果。<br>　　结果:本研究共纳入患者3346例，平均年龄59.8岁。本研究基于预后评估模型建立了列线图可视化工具和Excel风险计算器，实现基于易测量指标的冠脉临界病变患者发生不良事件风险的快速评估。列线图显示，基于冠脉临界病变患者的年龄、性别、是否合并高血压、心力衰竭、外周动脉或脑血管疾病、吸烟情况、是否使用他汀类药物、左室射血分数、高密度脂蛋白胆固醇水平可以个体化预测患者发生死亡及心梗的风险。经过1000次Bootstrap重抽样，时间依赖AUC稳定在70％左右，尤以第1年和第5年平均AUC最高，达到72％。校准图亦显示模型预测与实际事件发生率相符，这表明模型在预测冠脉临界病变患者事件概率方面与实际情况高度一致，具有良好的预测价值。不同算法所构建模型的时间依赖AUC比较显示，使用自适应弹性网络构建的模型效果最优。<br>　　结论:高龄、女性、合并高血压、心力衰竭、外周动脉或脑血管疾病、吸烟、未使用他汀类药物、左室射血分数低、高密度脂蛋白胆固醇水平低等因素是冠脉临界病变患者发生死亡和心梗事件的危险因素。通过本研究初步建立的预后评估模型，有助于对高危临界病变人群进行早期识别及强化干预，也为将来本病的预后评估模型优化研究提供基础。<br>　　研究三基于真实世界数据冠脉临界病变中西医结合治疗的临床评价<br>　　目的:利用真实世界数据，评价中西医结合治疗对冠脉临界病变患者的临床疗效与安全性。<br>　　方法:采用全国多中心、前瞻性、队列研究设计，以接受中西医结合治疗的患者作为暴露组(定义为服用中药或中成药大于等于12周/年，并接受西药基础治疗)，单纯西医治疗的患者作为非暴露组，随访时间点为入组后第3、6、12月，并在2023年5月～11月进行1次延长随访。主要终点为主要不良心血管事件(MajorAdverseCardiovascularEvents,MACE),定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、血运重建术的复合事件。次要终点为主要不良心脑血管事件(MajorAdverseCardiovascularandCerebrovascularEvents,MACCE)，定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、血运重建术、非致死性卒中的复合事件，以及包括全因死亡、非致死性心梗、血运重建术、非致死性卒中、血栓事件、新发肾功能不全、新发糖尿病、因短暂性脑缺血发作/不稳定心绞痛/心功能不全/心律失常入院在内的复合事件。采用Kaplan-Meier生存分析、Cox回归、竞争风险模型、倾向性评分、敏感性分析及亚组分析计算两组的风险比(HazardRatio,HR)及95％置信区间(ConfidenceInterval,CI),并根据随访过程中患者所报告的药物不良反应，评估中西医结合治疗相较于单纯西医治疗的安全性。<br>　　结果:本研究分析了从全国15家医院纳入的冠脉临界病变患者1282例，包含中西医结合治疗组668例，单纯西医治疗组614例。中位随访时间为1053天。在随访期间，总共52人发生MACE,63人发生MACCE,180人发生复合事件。多因素Cox回归显示，与单纯西医治疗组相比，中西医结合治疗组发生MACE、MACCE和复合事件的风险分别显著降低47％(校正后HR0.53,95％CI0.30-0.95,P=0.034)、47％(校正后HR0.53,95％CI0.31-0.89,P=0.018)和36％(校正后HR0.64,95％CI0.47-0.87,P=0.005)。在控制了竞争风险事件(非心源性死亡)后，中西医结合治疗组和单纯西医治疗组的累计MACE和MACCE风险均具有统计学差异(Fine&Gray检验，P＜0.05)。脆弱Cox回归和稳健Cox回归结果与传统Cox回归基本一致。倾向性评分成功匹配932例患者，包含中西医结合治疗组和单纯西医治疗组各466例。匹配后样本的Kaplan-Meier生存分析显示，与单纯西医治疗相比，中西医结合治疗组发生MACE、MACCE及复合事件的HR及其95％CI分别为0.35(0.17-0.76)、0.41(0.21-0.80)、0.64(0.45-0.90),Log-rankP均＜0.05。随访期间，2组报告的不良反应事件数无显著差异(15例[2.2％]vs19例[3.1％]，P＞0.05)。<br>　　结论:本研究采用真实世界研究设计，证实中西医结合治疗可以显著降低冠脉临界病变患者的多种不良事件发生风险，且安全性较好，为中西医结合治疗冠心病增添有力证据。<br>　　研究四冠脉临界病变人群中医证候特征及用药规律探索<br>　　目的:明确冠脉临界病变患者的中医证候分布特征，并探索中药用药规律。<br>　　方法:利用真实世界研究数据，基于中医病位及病性证素等信息，采用潜在类别模型对冠脉临界病变患者的中医证候进行分类，以最少的潜在分类揭示不同证素间的关联。分析过程包括模型的参数化、估计、识别、评价及结果解释。基于不同潜类别分组，对冠脉临界病变患者资料特征进行描述。利用古今医案云平台对冠脉临界病变人群中药处方进行数据挖掘，探索用药频次、中药属性，并进行关联规则分析、聚类分析、因子分析及复杂网络分析。<br>　　结果:共分析了445例冠脉临界病变患者的中医证素信息，中医证候可归纳为五大类:气虚痰浊组、气虚血瘀组、阴虚血瘀组、痰浊血瘀组和其他证候组。对5个潜类别分组的冠脉临界病变患者特征进行描述，发现5组患者的资料特征具有一定差异，不同指标在各个分组中表现出不同趋势。对冠脉临界病变患者用药处方进行数据挖掘，发现黄芪、丹参、柴胡、三七、瓜萎、党参等为高频使用药物，药性以温性、平性、微寒药物最多，药味以甘、苦、辛为主，归肝经、肺经、脾经和心经较多。常用药对为丹参-黄芪、三七-黄芪、瓜蒌-黄芪等。聚类分析可以将药物分为化痰宽胸、益气活血、活血平肝、补脾益气、温阳散寒、疏肝行气化痰、行气止痛安神等7类。因子分析可以将高频药物分为8类，包括益气活血化痰、行气止痛、健脾化痰、宁心安神、健脾益气、疏肝理气、补血活血、通阳散结。核心处方为党参、黄芪、瓜蒌、甘草、枳壳、天麻、丹参、三七、柴胡，且不同潜类别分组人群所使用的中药处方特点具有差异。<br>　　结论:本研究基于真实世界数据，根据中医证候将冠脉临界病变患者归纳为五大类:气虚痰浊组、气虚血瘀组、阴虚血瘀组、痰浊血瘀组和其他证候组。黄芪、丹参、柴胡、三七、瓜蒌、党参等为高频使用药物。冠脉临界病变人群的用药规律挖掘对今后的临床处方和药物研发提供了线索。