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摘要研究背景<br>　　支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia，BPD)是早产儿最常见的肺部并发症，它可能增加早产儿对辅助通气的依赖，延长住院时间，同时使院内感染的风险显著升高，严重时甚至可能危及生命。而且BPD幸存者在婴幼儿期及学龄期常面临喘息、反复肺部感染以及生长发育迟缓等多种问题。这些并发症不仅显著影响患儿的长期生存质量，还增加了医疗卫生系统的负担，导致更高的医疗资源消耗以及社会经济成本。近年来，随着围产医学和新生儿重症监护技术的不断发展，早产儿的存活率显著提高，但BPD的发生率却呈现上升趋势。然而，目前对于BPD尚缺乏特效的治疗手段，积极预防仍是降低其发生率的关键。<br>　　研究表明，BPD的发生受到宫内、宫外多种因素的影响，包括胎龄、出生体重、宫内生长受限、机械通气、氧中毒以及营养摄入不足等。出生胎龄越小、出生体重越低、机械通气时间越长，发生BPD风险越高。但以往研究多依据2001美国国立儿童健康与人类发育研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)的BPD诊断标准，我们前期研究已证实该标准对BPD的诊断过宽，且随着呼吸治疗技术的进步，该诊断标准已不适用于临床。鉴于此，我们按照2019年NICHD新生儿研究网(Neonatal Research Network,NRN）标准重新比较BPD发病的风险因素。<br>　　目前BPD的代谢组学研究还比较少，但已报道的研究证实BPD发生过程中存在代谢组学改变。既往研究未充分关注到Ⅱ期及以上坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、重度脑室内出血（intraventricular hemorrhage,IVH）以及需要治疗视网膜病变（treatment-requiring retinopathy of prematurity，TR-ROP）等严重并发症对代谢结果的影响。因此，我们对两组早产儿的胎龄、出生体重、性别进行匹配，并排除其他可能导致代谢变化的严重并发症，以寻找BPD的差异代谢物，并初步分析可能参与BPD发生的代谢途径。<br>　　研究目的<br>　　1.研究按照2019 NRN BPD诊断标准比较BPD发病的风险因素。<br>　　2.通过分析BPD患儿校正胎龄（Postmenstrual Age,PMA）36周时血清代谢组学改变，寻找显著差异代谢物及可能参与BPD发生的代谢通路，并分析代谢组学变化对BPD患儿近期呼吸结局的影响。<br>　　研究方法<br>　　1.2024年1月1日至2024年12月31日在郑州大学附属儿童医院新生儿诊疗中心住院的胎龄＜32周的早产儿纳入研究，收集住院期间的临床资料，按照2019 NRN标准分为BPD组和非BPD组，采用单因素分析比较两组早产儿的一般资料和临床特征，对单因素有统计学差异的指标进行多因素Logistic回归分析，查找BPD发生的独立危险因素。双侧P＜0.05时差异有统计学意义。<br>　　2.选择28周＜出生胎龄＜32周的BPD早产儿20例为病例组（BPD组）。选取胎龄、出生体重、性别匹配的非BPD早产儿20名为对照组（非BPD组）。对BPD组，根据是否发生近期呼吸不良结局分为近期不良结局组和正常结局组。纳入人群于PMA36周±3天时（PMA36周前出院的留取出院前3天内的标本），抽取晨起空腹静脉血2ml，留取血清，-80℃冰箱中冻存待检。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对血清标本进行非靶向代谢组学分析。筛选出同时满足t检验所得的P＜0.05、差异倍数≥1.5或≤0.67、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）分析计算的VIP≥1三个条件的显著差异代谢物。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线比较显著差异代谢物对BPD发病和近期呼吸结局的预测价值。进行京都基因和基因组百科全书数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析可能的代谢通路，统计检验的P＜0.05的功能条目为差异代谢物显著富集的功能条目。<br>　　结果<br>　　1.一般资料<br>　　208例早产儿纳入研究，平均出生胎龄为29.9(28.3,31.1)w，平均出生体重为 1400.0(1100.0,1621.3)g，男性 117 例(56.3％)。其中 BPD 组早产儿107例(51.4％)，平均出生胎龄为28.7(27.7,30.0)w,平均出生体重为1080.0(880.0,1490.0)g,非 BPD 组 101 例(48.6％)，平均出生胎龄为 31.1(29.7,31.7)w,平均出生体重为 1450.0(1340.0,1800.0)g。<br>　　2.BPD影响因素分析<br>　　(1)与非BPD组相比，BPD组早产儿EUGR 比例(75.7％VS 47.5％，x2=17.511，P＜0.001)、DATA 方案应用比例(48.6％VS 5.9％x2=47.015,P＜0.001)、喂养不耐受的比例(57.9％VS 34.7％，x2=11.325,P=0.001)。此外，BPD组平均有创机械通气时间为12.0(7.0,19.0)，非BPD组为3.0(0.0,5.0)，两组差异具有统计学意义(Z=-8.276，P＜0.001);BPD组平均无创机械通气时间为25.0(19.0,33.0)，非BPD组为15.0(11.0,19.0)，两组差异具有统计学意义(Z=-7.376,P＜0.001);BPD组达到全肠道喂养平均日龄为36.0(29.3,44.7)，非BPD组为22.0(16.0,28.0)，两组差异具有统计学意义（Z=-8.803,P＜0.001)。BPD组平均出生胎龄为28.7(27.7,30.0)，非BPD组为31.1(29.7,31.7)，两组差异具有统计学意义(Z=-7.962，P＜0.001);BPD组平均出生体重为1080.0(880.0,1490.0)，非BPD组为1450.0(1340.0,1800.0)，两组差异具有统计学意义(Z=-8.279,P＜0.001);BPD 组 5 分钟 Apgar 评分为 8.0(7.0,8.8)，非 BPD组为8.0(7.0，9.0),两组差异具有统计学意义(Z=-2.226,P=0.026)。<br>　　(2)多因素Logistic回归分析显示:出生胎龄(OR=0.647,95％CI:0.422～0.993,P=0.047)、出生体重(OR=0.998,95％CI:0.996～1.000,P=0.035)是早产儿发生BPD的独立保护因素;达到全肠道喂养日龄(OR=1.095,95％CI:1.043～1.150,P＜0.001)及有创机械通气时间(OR=1.078,95％CI:1.001～1.160,P=0.046)是早产儿发生BPD的独立危险因素。<br>　　3.BPD代谢组学分析<br>　　(1)共检测到829种二级代谢物，其中37种在BPD组中呈现显著差异表达(24种上调，13种下调)。<br>　　(2)进一步评估发现，有13种差异代谢物AUC＞0.75,可能为BPD的潜在生物标志物。在BPD组显著上调的有:对苯二甲酸、磷脂酰肌醇、富马酸、D-樟脑磺酸、2-[苯甲氨基]丁二酸、溶血磷脂酸、2-[(4-甲氧基苯基)羰氨基]乙酸、2-甲基-2-噁唑啉;在BPD组中显著下调的有:7 α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸酯、磷脂酰胆碱、十二烷二酸、2-哌啶酮、5-羟色胺。<br>　　(3)KEGG富集分析发现甘油磷脂代谢途径、莽草酸途径生物碱的生物合成、α-亚麻酸代谢、苯丙氨酸代谢和酪氨酸代谢途径可能参与BPD发生。<br>　　(4)甘油磷脂代谢、次级胆汁酸代谢和初级胆汁酸代谢可能影响BPD近期呼吸预后。<br>　　结论<br>　　1.出生胎龄、出生体重、有创机械通气时间和达到全肠道喂养日龄是BPD发生的影响因素。<br>　　2.出生胎龄和出生体重越小，有创机械通气时间和达到全肠道喂养日龄越长，BPD发生的风险越高。<br>　　3.13种血清差异代谢物可能成为BPD潜在生物标志物，主要涉及5个代谢通路。<br>　　4.甘油磷脂代谢可能与BPD的发生和BPD患儿近期呼吸不良结局有关。