检索历史 清除

摘要研究表明100％的大分子药物和98％的小分子药物不能透过血脑屏障(Blood-BrainBarrier，BBB)。通过新给药途径和新药物载体，使药物绕过或易于透过BBB，达到脑靶向递送的目的，对提高中枢神经系统疾病的治疗效果具有重要意义。 由于BBB的存在，多种化疗药物难以用于脑部原发或转移肿瘤的治疗。雷替曲塞是1996年上市的性能优良的新型抗肿瘤药物，可用于结、直肠癌等多种肿瘤的治疗，但由于不能透过BBB，尚未将其用于脑部原发或转移肿瘤的治疗。 本课题首次采用鼻腔给药途径和固体脂质纳米粒药物载体，分别对雷替曲塞的脑靶向性能进行研究，并与其静脉给药途径进行系统比较，国内外未见报道。 第一章主要从稳定性和溶解度两个方面对雷替曲塞进行了与制剂学研究密切相关的处方前研究工作。建立了灵敏、精密、专属性强的雷替曲塞HPLC测定方法，不仅可以用于雷替曲塞的含量测定，还可用于稳定性研究。研究发现雷替曲塞溶液的稳定性具有pH值依赖性，在pH值2.0-12.0范围内，随着溶液pH值增大，雷替曲塞稳定性增加；在pH值8.0的0.1mo1.L-1的NaH2PO4缓冲液中加入0.2％的抗氧剂亚硫酸氢钠也可增加雷替曲塞的稳定性。当以蒸馏水为溶剂时，羟丙基-β-环糊精可以增加雷替曲塞的溶解度，且其溶解度与羟丙基-β-环糊精浓度呈线性关系，20％的羟丙基-β-环糊精可以使雷替曲塞在蒸馏水中的溶解度增加1500倍。当以pH值8.0的0.1mo1.L-1的NaH2PO4缓冲液为溶剂时，该溶剂本身即可将雷替曲塞的溶解度增加2000倍以上，而在该溶剂中药物与羟丙基-β-环糊精不能形成包合物，从而羟丙基-β-环糊精起不到增溶作用。通过上述研究，发现了影响雷替曲塞溶液稳定性及溶解度的主要因素，为该药新剂型的处方工艺研究奠定了基础。 第二章对雷替曲塞脑靶向性鼻腔给药系统进行了深入研究。首先通过制剂学研究，优化了雷替曲塞鼻腔给药系统的处方和工艺，确定了适合于鼻腔给药的稳定性良好的处方，工艺简便易行。建立了雷替曲塞大鼠血浆和脑组织药物浓度的HPLC测定方法，方法灵敏度高、准确、专属性强，能够用于雷替曲塞的大鼠体内血药浓度和脑组织药物浓度检测，为研究雷替曲塞在大鼠血液的动力学过程和脑组织分布奠定了基础。对3种不同处方的雷替曲塞鼻腔给药系统进行了脑靶向性评价，与静脉注射相比，所有处方鼻腔给药后均具有明显的脑靶向性，靶向性最强的部位是嗅球，其次是嗅束、大脑和小脑。鼻腔给药的处方中分别加入5％羟丙基-β-环糊精或5％二甲基-β-环糊精，均能进一步增强雷替曲塞的脑靶向性。最后，通过离体蟾蜍上腭粘膜法对3种雷替曲塞鼻腔给药溶液进行了鼻粘膜纤毛毒性初步评价，结果显示雷替曲塞本身有一定的纤毛毒性，但加入5％羟丙基-β-环糊精或5％二甲基-β-环糊精均能显著降低其纤毛毒性。 第三章对雷替曲塞固体脂质纳米粒静脉注射给药的小鼠脑靶向性进行了研究。以粒径为指标，通过正交设计对空白SLN的处方工艺进行了优化，得到了平均粒径在120nm左右的空白SLN。制备了雷替曲塞SLN，粒径分布范围较窄，形态较圆整，并对包封率进行了测定，包封率在27％左右。对雷替曲塞SLN小鼠静脉注射的脑靶向性进行了评价，SLN与普通注射溶液相比，具有一定的脑靶向性。 通过本课题的研究，证明雷替曲塞鼻腔给药系统和固体脂质纳米粒均具有脑靶向性，使雷替曲塞可以绕过或透过BBB到达脑部，有望用于脑部原发肿瘤或转移肿瘤的治疗，为脑部肿瘤化疗提供新的途径和方法。 本文中雷替曲塞的鼻腔给药及鼻腔给药的脑靶向性制剂已申请中国发明专利，申请号：200410033661.0。