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摘要肿足蕨碱(Hypodematine，1)，是从金星蕨科肿足蕨属植物山东肿足蕨(HypodematiumsinenseIwatsuki)全草中分离得到的一种微量具有新型骨架结构的生物碱。肿足蕨全草用于治疗美尼尔氏综合症并具有很高的抗生育生物活性。据光谱测定肿足蕨碱结构属2位苯基取代氮杂环辛四烯类化合物。 天然产物化学中不曾出现这样的环系，且饱和含氮八员环系也极少见。在合成化学中，此环系的制备只有一种方法且得到的仅为2位甲氧基或乙氧基取代的氮杂环辛四烯类化合物：即七员环庚三烯酮肟经传统Beckmann重排得到八员内酰胺，再经内酰亚胺甲醚化或乙醚化得到。合成的目的是研究由8π电子非平面环系还原变为10π电子平面环系的倾向性，即研究此类物质的非芳香性。由于制备方法的局限性，非芳香性物质只是由不饱和八员内酰胺而来，且仅为2位甲氧基或乙氧基取代的化合物。 肿足蕨碱的结构是仅由谱学方法证明的，为了进一步验证天然肿足蕨碱的结构，以及寻求此类环系的高生物活性先导物，并为提供非芳香体系丰富的物质基础，发现新的化学合成方法、化学反应规律，本论文完成了肿足蕨碱及其系列衍生物的全合成。 Derivativesofhypodematine:1R1=OCH3,CH3,orHR2=CH3,H,orFFigure1.本论文所完成的主要工作如下：(1)为完成肿足蕨碱全合成，设计以Beckmann重排为主要合成策略构建2位苯基取代氮杂环辛四烯骨架； (2)由间取代苯甲醛作起始原料到苯并环庚三烯-5(H)-酮肟甲基磺酸酯(Beckmann重排的底物)的合成，摸索了一条成熟的合成路径，经七步反应，总收率为75％，所用试剂极易得，且反应条件温和；由三个不同取代的苯甲醛分别制备了三个不同取代的磺酸酯。 (3)分别以三个取代的磺酸酯(取代基分别为：-OCH3，-CH3，-H)作底物，无水甲苯作溶剂，加入芳基溴化镁(ArMgBr)(芳基分别为：对甲苯基，苯基，对氟苯基)进行反应，则完成了肿足蕨碱及其系列衍生物(Fig.1.)的全合成。在此反应体系中发生了Beckmann重排，此重排过程既完成了氮杂环辛四烯环系的构建，同时又完成了2位芳基的取代.我们将此过程称之为“thenovelBeckmannrearrangement”，主要有以下几点创新： ●首次在Beckmann重排反应中应用芳基Grignard试剂，并在此试剂存在下底物七员环酮肟酯发生了Beckmann重排。从而修正了文献报道的关于sp2杂化的Grignard试剂不能直接用来完成α-芳基胺类化合物的合成的结论； ●首次制备了具有α-芳基亚胺结构片段(-N=C-Ar)的化合物，制备方法简捷，条件温和。并熟悉了亚胺类物质的化学性质，探索出此类物质较好的提纯及储存方法，文献中没有分离得到过亚胺单体而直接还原为脂肪胺； ●作为底物的甲基磺酸酯，性质稳定，易纯化易结晶，在温和介质中(无水非质子，传统重排介质为强酸性强极性)受亲核试剂ArMgBr(而非H2O)的进攻即可发生Beckmann重排，扩大了Beckmann重排的应用范围，从而发展了Beckmann重排化学； ●通过系列衍生物的制备发现：Beckmann重排能否发生及重排速率大小的决定因素为底物重排产生的中间体的稳定性，其次为亲核试剂的活性。并发现其中存在特定的规律性，据此提出了苯并环庚酮肟甲磺酸酯发生Beckmann重排的合理反应机理。文献没有相关及类似报道。因为底物的离去基团均为-OSO2CH3，在此不涉及离去基团的影响因素； ●首次从Beckmann重排反应中分离得到了非重排产物，并确定重排与非重排产物的比例以及非重排产物存在的影响因素，为进一步证明所提出的Beckmann重排的反应机理的合理性提供了有力实验依据； (4)同样以肟的甲基磺酸酯为底物通过另外两种Beckmann重排方式，也完成了肿足蕨碱骨架的构建： ●七员环酮肟磺酸酯经传统的Beckmann重排(丙酮水为介质)生成八员内酰胺→Meerwein试剂亚胺醚化内酰胺(结构片段为-N=C-OCH3)→芳基Grignard试剂进行亲核进攻取代-OCH3； ●三甲基碘硅烷(Me3SiI)存在下七员环酮肟磺酸酯发生Beckmann重排为2位碘取代氮杂环辛四烯(结构片段为-N=C-I)→芳基Grignard试剂进行亲核进攻取代碘； 根据实验结果及详细的数据，将此三种Beckmann重排方式进行比较，确定了肿足蕨碱及其系列衍生物最为合理的合成方法。 (5)由间甲氧基苯甲醛作为起始原料到肿足蕨碱目标化合物的全合成，共包括九步主要反应，总收率为35.9％。通过X光衍射确定氮杂环辛四烯环系的结构和构象。 (6)我们将肿足蕨碱及其系列衍生物进行多靶点生物活性筛选。 本论文共合成了48个化合物，33个为新化合物，其中10个为肿足蕨碱及其系列衍生物，均确定了理化常数，进行了光谱鉴定。