检索历史 清除

摘要丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联通路是细胞传递胞外信号的主要信号系统，在癫痫发作等神经变性疾病的病理过程中发挥重要作用。丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAPKKK5)，别名凋亡信号调节激酶l(ASKl)，作为一种普遍存在丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAPKKK)，在细胞因子和应激诱导凋亡过程中起着重要作用。本课题从非病灶性难治性颞叶癫痫患者入手，利用手术切除的颞叶致癫痫灶脑组织，从分子水平观察脑组织内MAPKKK5基因表达的差异，以此探究非病灶性难治性颞叶癫痫可能的发病机制，以期为难治性颞叶癫痫的诊断与治疗开辟新途径。 第一部分应用盯一PCR方法，检测10例非病灶性难治性颞叶癫痫患者和10例脑外伤对照患者颞叶组织中MAPKKK5mRNA表达水平的差异，结果发现：与对照组相比，颞叶癫痫组MAPKKK5mRNA表达水平明显上调，差异具有显著统计学意义(P<O．01)。第二部分应用Westernblot方法，分析MAPKKK5基因所编码的MAPKKK5(ASKl)蛋白在非病灶性难治性颞叶癫痫患者与对照脑组织中的表达差异，结果显示：MAPKKK5(ASKl)蛋白在颞叶癫痫患者颞叶组织中的表达水平明显高于对照组，差异具有显著统计学意义(P<O．05)。综合上述结果，我们推测反复癫痫发作，氧化应激等刺激激活MAPKKK5-JNK／p38MAPK信号级联途径，引起线粒体依赖caspase一3活化，细胞色素C释放，导致神经细胞发生程序性凋亡，特别是海马抑制性神经元大量脱失，使发展成为难治性癫痫。 总之，MAPKKK5-JNK／p38MAPK信号通路在癫痫引起神经细胞凋亡中起着关键作用，MAPKKK5在神经细胞接受应激时扮演一种凋亡前介质。我们进一步推测，MAPKKK5(ASKl)蛋白激酶可能是一个抗癫痫药物的新的理想作用位点。MAPKKK5的病理生理作用的深入研究可能有利于提出治疗难治性颞叶癫痫的策略。