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摘要YM003光学异构体为本实验室首次采用手性合成的方法合成的化合物，在多种离体试验模型上已证实其R体与S体在对血管环、膀胱肌的药理作用上有显著差异。本文的工作宗旨在对其临床前动物药代动力学过程做一初步研究，为人的药代动力学研究打下基础，并为临床用药提供参考。 按照国家一类新药临床前药代动力学研究的有关要求和2005版《中国药典》有关规定，在对YM003的光学异构体进行了含量和有关杂质检测后，对光学异构体在大鼠体内的动力学、组织分布、排泄进行了初步的研究。试验分为五部分。1、供试样品含量测定及相关杂质检测 利用手性色谱柱ChiralpakAD-H建立了专属性好、稳定性高、线性范围广的手性高效液相色谱法，分析方法的线性范围为R体0.78-50μg·ml-1，S体为0.84-54μg·ml-1，光学异构体方法的精密度RSD％均小于3。检测结果，YM003-R含量为98.54％，ee％为99.12；S体含量为98.86％，ee％为99.42。供试品的相关杂质检查结果为0.43％～0.50％。符合2005版《中国药典》的规定。 2、生物样品分析方法建立 建立了简便、灵敏、专属性强的柱前手性衍生化-反相HPLC法，测定大鼠生物样品中YM003的光学异构体的浓度。生物样品经处理后与手性衍生化试剂(+)-Diacetyl-L-tartaricanhydride(DATAAN)衍生化，以R-心得安为内标，采用AgilentHypersolODS柱，以甲醇-乙腈-磷酸缓冲液系统进行梯度洗脱，用荧光检测器进行检测。样品预处理的回收率大于90％，日内、日间精密度RSD均小于6％，准确度低浓度均在85-106％范围内，中浓度与高浓度均在90-107％范围内。符合国家一类新药临床前药代动力学研究的有关要求和2005版《中国药典》有关规定。 3、YM003光学异构体在大鼠体内动力学研究 YM003光学异构体分别以三种剂量给大鼠单次灌胃后采集不同时间点样品，用柱前手性衍生化-HPLC法测定不同时刻的血药浓度。利用药代动力学软件DAS2.0进行每一个体的血药浓度一时间数据分析，以F检验和AIC值共同确定模型拟合，经验证在大鼠体内的药动学过程呈二室模型，符合一级动力学特征。光学异构体各参数之间无显著差异。 4、YM003光学异构体在大鼠体内组织分布研究 大鼠经单次灌胃给予YM003的光学异构体，分别于15min、2h、6h后被处死，取各组织器官，用生理盐水匀浆处理后用柱前手性衍生化-反相HPLC法测定，结果显示光学异构体在前列腺、睾丸、脑、脂肪、肌肉、肾脏、脾脏、肺脏、肝脏、小肠组织中分布R体的含量均高于S体；在6h时分布于前列腺的含量为全身各组织中最高组织。 5、YM003光学异构体在大鼠体内排泄试验 大鼠分别单次灌胃给予YM003光学异构体后，分别检测尿液和粪便中原化合物的量。结果显示，光学异构体累积以原形经尿液、粪便排泄的总量极少，其中R体和S体分别不足给药量的1.5％和0.5％，并且在排泄物中光学异构体原化合物检测到的含量有显著差异(尿液P=0.0060，粪便P=0.0063)。结果表明YM003的光学异构体可能主要是通过代谢消除，其代谢差异还有待进一步研究。