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摘要随着抗生素的广泛应用，感染人群的发病率和死亡率明显降低。作为对药物的应答，细菌产生了耐药性，这直接导致药物临床疗效的降低，甚至无效。因此寻找新的抗耐药菌抗生素已经成为世界亟待解决的问题。 外排泵是细菌产生耐性的主要原因之一。外排泵过度表达会使药物外排增加，胞体内药物浓度下降，从而使药物的临床疗效降低或无效。不仅如此，外排泵常与其它耐药机制协同作用，产生难以克服的高度耐药性。外排泵抑制剂可以抑制耐药菌对药物的外排，恢复其对药物的敏感，提高药物的临床疗效，而且外排泵抑制剂在改善某些药物的药动学特性如提高口服药物的吸收、降低肝、肾清除率等方面也有广泛的用途。 根据氨基酸序列的同源性，将外排泵分为5大家族，其中耐药小节细胞分裂家族(RND)是细菌产生多药耐药的主要外排泵，为革兰氏阴性菌所特有。 AerAB-TolC泵是RND族中最重要的外排泵之一，具有相当广泛的底物，能介导细菌对β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、新生霉素和利福平等多种抗生素产生耐药。AerAB-TolC泵抑制剂的构效关系研究表明，活性较好的外排泵抑制剂结构中均含有两个或两个以上的氮原子，并具有双阳离子和相似的脂溶性；化合物的脂溶性降低，其毒性降低，活性也随之降低；分子结构中含胺部分是化合物抑制外排活性以及药代动力学特性的决定因素。 大环内酯是由链霉菌产生的—类弱碱性抗生素，主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染和消化道感染的治疗，临床应用非常广泛。阿奇霉素是第二代大环内酯类抗生素，克服了红霉素的酸不稳定性，并且具有组织浓度高、半衰期长、抗菌谱广等优点。研究表明：当增加分子极性和降低分子离子化程度时，可以提高大环内酯抗生素的体内抗菌活性；通过C-11，12位或C-6位的侧链修饰也可以进一步改善其药代动力学特性；去除C-3位克拉定糖可以克服大环内酯分子的介导细菌耐药性。因此，以大环内酯抗生素为母核，设计合成多药耐药外排泵抑制剂具有天然优势。 以AcrAB-TolC为靶点，根据其介导的多药耐药机制，通过修饰大环内酯类抗生素设计合成AcrAB-TolC外排泵抑制剂。以甲红霉素为起始原料，通过贝克曼重排于内酯环上引入一个氮原子，然后在C-11，12位引入大小、极性、脂溶性以及离子化程度各不相同的基团，最后去除C-3位克拉定糖以消除其诱导耐药性，合成一系列十五元大环内酯衍生物，进行定向筛选，以便发现对外排泵有抑制活性的先导化合物，从而开辟外排泵抑制剂研究的新领域。目前，人们已经清楚认识到抑制外排泵的外排作用是克服耐药性的一条重要途径，外排泵抑制剂应用前景广泛。我们相信不久的将来会有高效、低毒的外排泵抑制剂问世。