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摘要人类圆头精子症是一种表现为顶体缺失的男性不育症。家族性遗传病例的报道提示其病因与遗传因素有关。但是该疾病的确切发病原因和发病机制尚不完全清楚，应用精子胞浆内注射法治疗该病虽有一定进展，却存在将未知的遗传疾患传给后代的风险。了解圆头精子症患者可能存在的基因突变，将有助于临床治疗和遗传咨询。首先，我们从本研究所罗克莉等对圆头精子症患者的蛋白质组学研究结果出发，对临床收集的三例圆头精子症患者的GOSR1基因和VAMP2基因进行突变检测，但未找到与疾病相关的突变。然后，我们根据基因剔除小鼠模型的结果，对上述三例患者进行Hrb、GOPC和Csnk2a2致病候选基因的突变检测分析，除发现3个多态外，也未发现与疾病相关的突变。 第一章 GOSR1、VAMP2基因突变检测分析 本研究所罗克莉等应用蛋白质组学研究方法在一例圆头精子症患者精子蛋白质中检测到GOSR1蛋白和VAMP2蛋白的缺失，这两种蛋白与高尔基体功能相关，而顶体又被公认衍生于高尔基体，这提示我们可能由于GOSR1和VAMP2基因的改变造成相关蛋白的缺失。蛋白质的缺失又有可能通过影响高尔基体的功能而导致生精过程障碍，最后导致圆头精子症的形成。因此，我们首先设计覆盖这两个基因的所有编码区的引物共12对，采用PCR扩增各对引物，PCR扩增产物经变性高效液相色谱分析仪分析。分析结果所有外显子都呈单一正常峰型，由此，我们初步推定GOSR1、VAMP2基因不是本研究中三例患者的致病基因。 第二章 Hrb、GOPC和Csnk2a2基因突变检测分析 在初步排除GOSR1基因和VAMP2基因作为本研究中三例患者的致病候选基因后，根据基因剔除小鼠模型的结果，我们对Hrb、GOPC和Csnk2a2三个基因进行突变检测分析，结果除发现3个多态：Hrb基因外显子11 38A→G(rs17852770)和IVS XI nt.181 T→G，Csnk2a2基因外显子10 IVSIX nt．-58 G→A(rs2242444)外，未发现与疾病相关的突变。由此，我们初步判定Hrb、GOPC和Csnk2a2基因亦不是本研究中三例患者的致病基因。