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用于治疗脂代谢异常疾病的核酸-脂质纳米颗粒复合物及其应用

摘要本发明提供了一种用于治疗脂代谢异常疾病的核酸‑脂质纳米颗粒复合物及其应用,所述核酸‑脂质纳米颗粒复合物包括:表达磷酸胆碱胞苷基转移酶(choline‑phosphate cytidylyltransferase,CCT)蛋白的核酸和脂质纳米颗粒;核酸‑脂质纳米颗粒复合物治疗之后,可降低并维持小鼠肝脏甘油三酯水平,表明这种新型的核酸‑脂质纳米颗粒复合物在体内递送核酸表达的CCT蛋白在治疗脂代谢异常方面有潜在应用价值。

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专利类型 发明专利
申请/专利号 CN202410493329.X
申请日期 2024-04-23
公开/公告号 CN118436810A
公开/公告日 2024-08-06
主分类号 A61K48/00(2006.01) A A61 A61K A61K48
分类号 A61K48/00(2006.01) A61K31/7105(2006.01) A61K31/711(2006.01) A61K9/51(2006.01) A61P3/10(2006.01) A61P13/12(2006.01) A61P1/16(2006.01) A61P29/00(2006.01) A61P17/02(2006.01) A61P5/14(2006.01) A61P3/00(2006.01) A61P37/02(2006.01) A61P35/00(2006.01) A61P3/06(2006.01) A61K48/00 A61K31/7105 A61K31/711 A61K9/51 A61P3/10 A61P13/12 A61P1/16 A61P29/00 A61P17/02 A61P5/14 A61P3/00 A61P37/02 A61P35/00 A61P3/06
申请/专利权人 中国科学技术大学
主申请人地址 230026 安徽省合肥市蜀山区黄山路443号
专利代理机构 武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
代理人 江慧
国别省市代码 安徽;34
主权项:
1.一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述核酸-脂质纳米颗粒复合物包括:表达CCT蛋白的核酸和脂质纳米颗粒。 2.根据权利要求1所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述表达CCT蛋白的核酸包括传统单链mRNA、自复制mRNA、环状RNA或DNA质粒中的一种。 3.根据权利要求2所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述表达CCT蛋白具有如SEQ ID NO.1-SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列。 4.根据权利要求2所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述表达CCT蛋白的核苷酸序列如SEQ ID NO.9-SEQ ID NO.21所示。 5.根据权利要求2所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述表达CCT蛋白的核酸的所述单链mRNA自5’端依次包括5’帽子结构、5’非编码区、CCT蛋白编码区、3’非编码区和多聚腺苷酸尾,其中,与野生型CCT蛋白的mRNA核苷酸序列相比,所述表达CCT蛋白的优化的mRNA的所述5’帽子结构替换为Cap AG结构或Cap AU结构或CapGG结构;所述5’UTR选自SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24中的一条;所述CCT蛋白编码区的核苷酸序列选自SEQ ID NO:9-SEQ ID NO:21所示;所述3’UTR的核苷酸序列选自SEQ ID NO:25-SEQ ID NO:27所示;所述多聚腺苷酸尾的A的个数为10-300。 6.根据权利要求4或5所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述CCT蛋白编码区包含与SEQ ID NO:9-SEQ ID NO:21所示的序列中的一条具有至少85%、至少90%、至少95%或至少98%同一性的序列。 7.如根据权利要求4或5所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,表达CCT蛋白的mRNA上存在化学修饰,所述化学修饰包括假尿苷、N1-甲基假尿苷、5-甲基胞嘧啶、5-甲氧基-尿苷、2-硫代尿苷、4’-硫代尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、4-硫代-假尿苷、5-氮杂-尿苷、二氢假尿苷、5-甲基尿苷、5-甲基尿苷和2’-O-甲基尿苷中的至少一种。 8.根据权利要求1所述的一种用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物,其特征在于,所述脂质纳米颗粒包括可电离脂质,非阳离子脂质,胆固醇和PEG修饰的脂质中的至少一种;所述可电离脂质、非阳离子脂质、固醇和PEG修饰的脂质的摩尔比为20%至60%:5%至25%:25%至55%:0.5%至15%; 所述可电离脂质选自SM102、ALC0315、Dlin-KC2-DMA、Dlin-MC3-DMA或L319中的一种; 所述非阳离子脂质选自DSPC、POPC、DLPC、DEPC、DOPC、DMPC、DPPC、DSPE、DOPG、ESM、DPPS、DSPA、DPPA中的一种; 所述PEG修饰的脂质选自1,2-二肉豆蔻酰基-SN-甘油-3-甲氧基聚乙二醇(DMG-PEG2000)。 9.一种权利要求1-8任一所述用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括: 获得表达CCT蛋白的核酸; 将所述表达CCT蛋白的核酸包裹进入脂质纳米颗粒内,得到核酸-脂质纳米颗粒复合物。 10.权利要求1-8任一所述的用于脂代谢异常的核酸-脂质纳米颗粒复合物在制备用于预防、治疗、和/或改善选自糖尿病,糖尿病性肾病,脂肪肝,脂肪性肝炎,糖尿病伤口愈合,肝硬化、甲状腺功能减退症、肝肾疾病、糖原贮积症、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、高血脂症、高脂蛋白血症、高密度脂蛋白减少症和家族性高胆固醇血症中的一种的药物中的用途。
法律状态 公开
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