摘要本发明涉及一种双重靶向自组装增敏剂、制备方法、应用及药物。双重靶向自组装增敏剂,包括DNA修复抑制剂、含铋化合物、靶向配体和肿瘤细胞器靶向配体。本发明还提供增敏剂的制备方法,包括:分别将含铋化合物、肿瘤细胞器靶向配体、DNA修复抑制剂和靶向配体溶于有机溶剂中,将得到的含铋溶液加入肿瘤细胞器靶向配体溶液中,得混合溶液,将得到的DNA修复抑制剂溶液和靶向配体溶液混合分散,得混合溶液;将两种混合溶液再混合,旋蒸,得增敏剂。本发明还提供一种增敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明还提供一种抗肿瘤的药物。本发明提供了一种新型的放疗增敏剂,为提高肿瘤放射治疗的敏感性提供一种新的选择。
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专利类型
发明专利
申请/专利号
CN202411157347.7
申请日期
2024-08-22
公开/公告号
CN119015430A
公开/公告日
2024-11-26
主分类号
A61K45/06(2006.01) A A61 A61K A61K45
分类号
A61K45/06(2006.01) A61K33/245(2019.01) A61K31/337(2006.01) A61K31/496(2006.01) A61K47/42(2017.01) A61P35/00(2006.01) A61K49/04(2006.01) A61K45/06 A61K33/245 A61K31/337 A61K31/496 A61K47/42 A61P35/00 A61K49/04
申请/专利权人
东莞市人民医院
发明/设计人
学术成果认领
主申请人地址
523059 广东省东莞市万江街道万道路78号
专利代理机构
重庆律知诚专利代理事务所(普通合伙)
代理人
殷兴旺
国别省市代码
广东;44
主权项:
1.一种双重靶向自组装增敏剂,其特征在于,包括DNA修复抑制剂、含铋化合物、靶向配体和肿瘤细胞器靶向配体。 2.根据权利要求1中所述的双重靶向自组装增敏剂,其特征在于,所述双重靶向自组装增敏剂能够同时靶向肿瘤细胞核和肿瘤微环境的特异性分子,从而增强药物的选择性积聚; 所述特异性分子选自基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子、整合素和低氧诱导因子中的至少一种。 3.根据权利要求1中所述的双重靶向自组装增敏剂,其特征在于,所述DNA修复抑制剂选自铂类药物、铂类药物衍生物、铂类药物类似物、铂类药物异构体、铂类药物代谢物、紫杉醇类药物、紫杉醇类药物衍生物、紫杉醇类药物类似物、紫杉醇类药物异构体、紫杉醇类药物代谢物、作用于DNA的化疗药物、作用于DNA的化疗药物衍生物、作用于DNA的化疗药物类似物、作用于DNA的化疗药物异构体、作用于DNA的化疗药物代谢物、小分子DNA修复抑制剂、小分子DNA修复抑制剂衍生物、小分子DNA修复抑制剂类似物、小分子DNA修复抑制剂异构体和小分子DNA修复抑制剂代谢物中的至少一种; 和/或,所述靶向配体选自叶酸、叶酸偶联抗体、叶酸修饰纳米粒子、透明质酸、转铁蛋白、线性RGD肽、环化RGD肽、多聚RGD结构、RGD变体、单克隆抗体、表皮生长因子、线性NGR肽、环化NGR肽、改良NGR序列、EGFR结合多肽、抗EGFR多肽、可与EGFR结合的嵌合肽和融合蛋白、EGFR-靶向纳米颗粒、EGFR-靶向脂质体、EGFR-靶向金纳米粒子和EGFR-靶向量子点中的至少一种; 和/或,所述肿瘤细胞器靶向配体选自TAT、TAT衍生物、TAT融合蛋白和偶联物、线粒体穿透肽、线粒体穿透肽衍生物、MPPs-药物偶联物、MPPs-MTS复合肽、TAT-MTS复合肽、聚乙烯亚胺、聚乙烯亚胺衍生物、聚乙烯亚胺-核酸复合物、聚赖氨酸、聚赖氨酸衍生物、聚赖氨酸-核酸复合物、脂质衍生物、细胞核靶向肽和溶酶体靶向肽中的至少一种; 和/或,所述含铋化合物选自硝酸铋、氯化铋、氧化铋、磷酸铋和硫酸铋中的至少一种。 4.根据权利要求3中所述的双重靶向自组装增敏剂,其特征在于,所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂中的至少一种; 和/或,所述紫杉醇类药物选自紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和胶束紫杉醇多西他赛中的至少一种; 和/或,作用于DNA的化疗药物选自氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷和培美曲塞中的至少一种; 和/或,所述小分子DNA修复抑制剂选自PARP抑制剂; 所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼中的至少一种; 和/或,所述RGD变体选自RGDS和RGDV中的一种或两种; 和/或,所述改良NGR序列选自CNGRC; 和/或,所述EGFR-靶向纳米颗粒选自聚乳酸-乙醇酸纳米颗粒; 和/或,所述EGFR-靶向脂质体选自紫杉醇和阿霉素中的一种或两种; 和/或,所述MPPs-MTS复合肽选自线粒体穿透肽和线粒体靶向序列的复合肽中的一种或两种; 和/或,所述细胞核靶向肽选自核定位信号肽及其变体中的至少一种; 和/或,所述溶酶体靶向肽选自KFERQ序列肽和内质网靶向肽中的至少一种,所述内质网靶向肽选自KDEL序列肽; 和/或,所述靶向配体与所述含铋化合物的质量比为5:1~20:1; 和/或,所述DNA修复抑制剂与所述含铋化合物的质量比为1:1~1:4; 和/或,所述肿瘤细胞器靶向配体与所述含铋化合物的质量比为2:1。 5.一种如权利要求1至权利要求4任一项所述的双重靶向自组装增敏剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: 将含铋化合物分散于有机溶剂中,得到含铋溶液; 将肿瘤细胞器靶向配体溶于有机溶剂中,得到肿瘤细胞器靶向配体溶液; 将DNA修复抑制剂溶于有机溶剂中,得到DNA修复抑制剂溶液; 将靶向配体溶于有机溶剂中,得到靶向配体溶液; 将含铋溶液加入肿瘤细胞器靶向配体溶液中,得到肿瘤细胞器靶向配体@含铋化合物纳米片溶液; 将DNA修复抑制剂溶液和靶向配体溶液混合分散,得到DNA修复抑制剂-靶向配体化合物溶液; 将DNA修复抑制剂-靶向配体化合物溶液加入肿瘤细胞器靶向配体@含铋化合物纳米片溶液中混合分散,旋蒸,得到肿瘤细胞器靶向配体-含铋化合物@DNA修复抑制剂-靶向配体化合物。 6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、酯类有机溶剂和烷烃类有机溶剂中的至少一种; 和/或,所述脂质衍生物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修饰DSPE-PEG、聚乙烯亚胺修饰DSPE-PEG和胆固醇中的至少一种。 7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的至少一种; 和/或,所述卤代烃类有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的至少一种; 和/或,所述酯类有机溶剂选自乙酸乙酯、丁酸乙酯和甲酸乙酯中的至少一种; 和/或,所述烷烃类有机溶剂选自正己烷、环己烷和石油醚中的至少一种。 8.一种如权利要求1至权利要求4任一项所述的双重靶向自组装增敏剂的应用,其特征在于,所述双重靶向自组装增敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的双重靶向自组装增敏剂的应用,其特征在于,所述肿瘤为食管癌、人黑色素瘤、非小细胞肺癌、人宫颈癌、乳腺癌、鼻咽癌和脑胶质瘤中的至少一种。 10.一种抗肿瘤的药物,其特征在于,包括如权利要求1至权利要求4任一项所述的双重靶向自组装增敏剂和药学上可接受的辅助成分。
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