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一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球及其制备方法

摘要本发明公开了一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球及其制备方法,具体涉及生物医学材料技术领域,该制备方法通过构建微流控反应体系,利用电渗流精确控制溶液流速混合并调节pH值,施加脉冲电场后在微流控芯片内反应,再经超滤膜过滤、超临界二氧化碳流体萃取洗涤、冷冻干燥、气流磨粉碎,最后与生物可降解聚合物溶液混合,通过静电喷雾技术制备微球。制得的羟基磷灰石微球表面接枝精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸多肽,粒径为20‑35μm,粒径分布变异系数小于8%,抗压强度达5‑8MPa,在模拟生理环境溶液中浸泡30天后质量损失率小于5%,具有结构稳定、易注射、生物相容性好等优点,在生物医学等领域具有良好的应用前景。

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专利类型 发明专利
申请/专利号 CN202510933541.8
申请日期 2025-07-08
公开/公告号 CN120420498A
公开/公告日 2025-08-05
主分类号 A61L27/12(2006.01)(假体材料或假体被覆材料)
分类号 A61L27/12(2006.01) A61L27/18(2006.01) A61L27/22(2006.01) A61L27/50(2006.01) A61L27/54(2006.01) A61L27/58(2006.01)
主申请人地址 201707 上海市青浦区天辰路508号1号楼501室
专利代理机构 北京知汇宏图知识产权代理有限公司
代理人 张劲锋
国别省市代码 上海;31
主权项
1.一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: (1)构建微流控反应体系,将磷酸盐水溶液和碱性调节剂溶液分别通过独立的微通道注入微流控芯片的混合区域;在注入过程中,利用电渗流精确控制磷酸盐水溶液的流速为10-20μL/min,碱性调节剂溶液的流速为5-10μL/min,使两者在混合区域快速混合,将磷酸盐水溶液的pH值调节至10.5-11.5,得到混合溶液1; (2)将硝酸钙水溶液通过另一微通道以15-25μL/min的流速注入微流控芯片与混合溶液1相遇混合,得到混合液2;在混合液2形成的瞬间,对微流控芯片施加脉冲电场,然后调节混合液2的pH值至11-12,在微流控芯片内进行反应,得到混合液3; (3)将混合液3从微流控芯片导出,通过超滤膜过滤装置进行过滤,超滤膜的截留分子量为1000-5000Da,得到滤饼; (4)将滤饼置于超临界二氧化碳流体萃取装置中,以无水乙醇为夹带剂进行萃取洗涤,然后在冷冻干燥机中进行干燥,再利用气流磨进行粉碎,得到粉末; (5)将所得粉末与质量分数为3%-8%的生物可降解聚合物溶液混合,制成质量分数为20%-40%的混合水溶液,通过静电喷雾技术制备羟基磷灰石微球。 2.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述磷酸盐水溶液为磷酸氢二钾与磷酸二氢钾按照摩尔比1:1-3:1混合的水溶液,总浓度为0.4-0.6mol/L,碱性调节剂为氢氧化锂溶液,浓度为0.5-1.5mol/L。 3.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述脉冲电场的电场强度为50-100V/cm,脉冲频率为10-20Hz,持续时间为5-10s。 4.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)反应过程中,利用微流控芯片的温控模块将反应温度维持在45-55℃,反应时间为20-28小时,且硝酸钙水溶液的浓度为0.4-0.6mol/L。 5.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)在温度为40-50℃、压力为10-15MPa的条件下进行萃取洗涤2-4次,每次萃取时间为30-60分钟,然后在冷冻干燥机中,在温度为-40-30℃、真空度为10-30Pa的条件下干燥12-18小时,再利用气流磨进行粉碎,粉碎时间为1-3小时,得到粉末。 6.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物,其乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25-85:15;静电喷雾的工艺参数为:电压为10-15kV,喷头与接收装置的距离为15-25cm,溶液流量为5-10mL/h,环境湿度控制在30%-50%,环境温度控制在20-25℃。 7.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中微流控芯片的混合区域采用T型或Y型结构,微通道的内径为50-100μm。 8.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,步骤(2)中在施加脉冲电场时,微流控芯片内的溶液电导率控制在1-3mS/cm。 9.根据权利要求1所述的一种结构稳定且易注射的羟基磷灰石微球的制备方法,其特征在于,步骤(4)中气流磨的气源为氮气,气体压力为0.8-1.2MPa。 10.一种羟基磷灰石微球,其特征在于,所述羟基磷灰石微球由权利要求1-9任一项所述的制备方法制得,所述羟基磷灰石微球表面接枝有生物活性分子,所述生物活性分子为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽,接枝率为0.5-2μg/m²;微球的粒径为20-35μm,粒径分布的变异系数小于8%;微球的抗压强度达到5-8MPa,在模拟生理环境溶液中浸泡30天后,质量损失率小于5%。
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