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摘要目的 研究发现Aβ聚集是神经毒性的重要因素,抑制Aβ聚集和解聚Aβ的药物是防治AD的重要途径.本实验室筛选了具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制作用化合物DL0410.前期研究发现,DL0410还可以剂量依赖性地清除Aβ,但其具体机制仍不完全清楚.因此,本研究旨在探讨DL0410的抑制Aβ聚集并发挥神经保护作用的机制.方法 利用硫磺素-T(Th-T)结合实验进行DL0410抑制Aβ1-42聚集的评价；利用30、60 μmol·L-1 Aβ1-42损伤PC12细胞建立线粒体损伤的AD细胞模型,采用CCK-8染色评价细胞活力,通过JC-1检测线粒体膜电位变化；采用Aβ1-42侧脑室注射ICR小鼠模型,考察DL0410对AD模型动物学习记忆功能的作用.结果 DL0410在1～10 μmol·L-1浓度范围内,DL0410对Aβ1-42聚集有浓度依赖性抑制作用,在10 μmol·L-1浓度下抑制率26％(P＜0.01)；可抑制Aβ引起的神经细胞凋亡,与模型组比较存活率提高14％ (P＜0.01)；提高Aβ引起的线粒体膜电位下降,可使膜电位升高12％ (P ＜0.05)；分子对接结果提示,DL0410抑制Aβ聚集主要是依赖疏水以及π-阳离子相互作用.Aβ1-42侧脑室注射ICR小鼠在水迷宫实验中,小鼠定向航行训练d3,与模型组比较,给予化合物DL0410(10,30 mg·kg-1)后,小鼠寻找站台的潜伏期有明显的缩短(P＜0.05)；被动回避能力试验结果显示,与模型组比较给予DL0410(3、10、30 mg·kg-1)对其跳台潜伏期明显提高(P ＜0.05)；DL0410(30 mg·kg-1)下调Aβ引起的caspase-3蛋白表达升高,使caspase-3蛋白下调30％ (P ＜0.05).结论 DL0410可抑制Aβ聚集,下调介导线粒体凋亡关键蛋白caspase-3,通过线粒体膜透过性转运孔(PTP)改善线粒体功能,提高AD模型动物学习记忆功能,发挥神经保护作用.