换一批
换一批低氧微环境下HO-1诱导表达对三阴性乳腺癌侵袭转移的调控作用研究
项目年度编号：
2200150021
中图分类号：
R737.9
成果公布年份：
2022
成果简介：
低氧是实体肿瘤微环境的重要特征之一，参与并调控了肿瘤增殖、侵袭、血管新生及耐药性等一系列变化。三阴性乳腺癌具有侵袭性强、易转移等特点，低氧可能是诱导其侵袭迁移能力增强的重要因素，但机制有待阐明。在前期研究中我们观察到低氧条件下三阴性乳腺癌细胞的侵袭、迁移能力显著增强，伴随HO-1蛋白明显诱导表达上调，故提出假设在低氧微环境下HO-1诱导表达促进了三阴性乳腺癌细胞的侵袭转移。
在该成果研发过程中，主要进行了以下研究：(1)缺氧对三阴性乳腺癌细胞生物学行为的影响。采用常用的缺氧化学诱导剂二氯化钻(CobAlt DiChloRiDe，CoC12)作为缺氧剂，体外模拟乳腺癌细胞生长的低氧(hyPoxiA)环境，建立了乳腺癌细胞乏氧模型，检测常氧、低氧条件下细胞增殖水平和侵袭、迁移能力变化；(2)检测在低氧条件下在乳腺癌MDA-MB-231细胞中HO-1的表达变化；(3)通过RNA干扰技术建立了稳定的HO-1干扰表达MDA-MB-231细胞株，研究HO-1的表达对低氧条件下乳腺癌细胞侵袭迁移的影响；(4)通过扩增或抑制HO-1基因表达，研究HO-1表达变化对细胞自噬的影响和观察HO-1及自噬的表达水平，明确HIF-1、HO-1、自噬之间的相互调节关系；(5)缺氧环境下HO-1对乳腺癌MDA-MB-231细胞EMT的调控；(6)HO-1在三阴性乳腺癌组织中的表达及与化疗敏感性的相关性。
通过以上研究工作，主要获得了以下理论研究成果：(1)明确了在低氧微环境中HO-1诱导表达对三阴性乳腺癌细胞侵袭、转移的调控作用：乏氧条件下三阴性乳腺癌细胞中HO-1可被诱导高表达，抑制HO-1表达可抑制细胞的侵袭迁移能力。在低氧的环境下，MDA-MB-231细胞中存在HIF-1α/HO-1/自噬的调控通路，可能是低氧环境下细胞侵袭迁移能力增强的重要调控机制。(2)初步阐明了HO-1在临床三阴性乳腺癌中的相关性：HO-1蛋白在乳腺癌组织中的表达率较高，HO-1表达与肿瘤组织学分级、淋巴结转移及TNM分期显著相关，HO-1阴性的三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗效果及预后明显高于HO-1阳性患者。HO-1是影响三阴性乳腺癌患者化疗疗效及患者的独立因素，可以作为预测三阴性乳腺癌患者预后的生物标记。该研究成果比较清晰的阐明了低氧微环境下HO-1诱导表达对三阴性乳腺癌侵袭转移的调控作用及可能的分子机制，并通过临床病理标本进行研究验证，有助于完善对三阴性乳腺癌侵袭转移机制的认识，为临床三阴性乳腺癌的诊治提供新的思路及靶点。
完成单位：
广西壮族自治区肿瘤防治研究所
完成人：
莫钦国 覃庆洪 谭启杏 黄真 练斌 夏龙杰 陈汝诗 许译方
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