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项目年度编号
2400121170
中图分类号
R737.31
成果公布年份
2024
成果简介
该项目为2017年韶关市科技计划项目(社会发展领域)(编号：2017cx/006)。
目的意义：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。上皮性卵巢癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，其五年生存率约为44%，对女性的生命健康造成了严重的威胁，携带卵巢癌遗传易感基因突变的个体罹患卵巢癌的风险显著地升高，BRCA1/2等同源重组修复基因突变携带的卵巢癌病人对铂类化疗药物和PARP抑制剂敏感。相对于欧美人群或国内其他发达地区人群，粤北地区人群的卵巢癌遗传易感基因突变特征研究是未知的。该研究目的是探索粤北地区人群上皮性卵巢癌遗传易感基因突变特征及子代风险的研究。
主要论点：粤北地区69例上皮性卵巢癌患者纳入研究，受试者接受了包含BRCA1/2的26个卵巢癌易感基因检测，检测到的突变基因有：ATM、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、MRE11A、RAD50、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、EPCAM和PMS1。
基本情况：发病年龄分布范围31岁-74岁，超过90%患者于40岁-65岁期间发病，平均发病年龄50.39岁，中位年龄49.00岁。44.93%(n=31)患者有恶性肿瘤家族病史，其中消化道恶性肿瘤家族史最常见(61.29%，n=19)，呼吸道恶性肿瘤家族史有8例，占25.80%。75.36%(n=52)的患者病理类型为高级别浆液性卵巢癌。66.67%患者发病时及诊断为FIGO分期III-IV期。高级别浆液性癌的平均发病年龄为51.50岁(范围35岁-74岁)，其他病理类型平均发病年龄为47.00岁(范围31岁-60岁)，有显著性差异(P=0.043)，说明其他病理类型的患者发病时较为年轻。95.65%(n=66)的患者接受了PDS或NACT后行IDS的治疗方案，其中22例患者接受了以铂类药物为主的NACT后均IDS，占31.88%，44例患者接受了PDS，占63.77%。仅48例患者接受中位数为6次的铂类药物化疗，69.57%。首次复发率为33.33%(n=23)。
基因检测结果：有17例患者携带超过一种基因突变。59.42%患者检测出胚系基因突变(n=41)，HRR相关基因突变率为43.48%(n=30)，MMR基因突变率为10.14%(n=7)。有害突变共20例，突变率为28.98%，均为HRR相关基因突变，包括BRCA1/2有害突变16例(BRCA1突变11例，BRCA2突变5例，23.19%)，有害突变携带者中超过半数同时携带临床意义不明确的基因突变位点。BRCA1突变患者平均分布年龄为48.33岁(范围35岁-64岁)，BRCA2突变患者平均年龄为53.50岁(范围45岁-64岁)，t检验结果显示两者并无差异(P=0.086)。卡方检验计算基因突变状态与临床特征的结果显示：HRR相关基因突变、BRCA1/2基因突变分别高级别浆液性癌显著相关(P分别为0.002，0.016)，与FIGO病理分期、家族史、中位年龄均无显著相关。在8例携带已知致病或疑似致病突变患者中，有13位一级亲属(共女性11人，男性2人，为双胞胎)签署知情同意书接受了易感基因检测，共发现7个临床意义不明突变位点，2个已知致病突变位点(NM_000059.3(BRCA2)：c.3109C>T；NM_007294.3(BRCA1)：c.2591C>G)，未发现新发位点。
创新点：该研究中除外热门的BRCA1/2基因突变，发现MUTYH基因也有较高的突变率，已有研究表明MUTYH基因突变于消化道恶性肿瘤有一定关联，该研究也提示约27%入组患者有消化道恶性肿瘤家族史，两者之间是否有关系，这与林奇综合征是否存在关系？还需要进一步的研究去发现新的结论。同时关注了患者一级亲属。运用相关的机器学习模型对这部分在临床检测数据中提示临床意义不明确的BRCA1基因突变类型进行致病风险预测。
社会经济效益：卵巢癌很难在早期阶段发现发病，主要是因为卵巢癌发病隐匿且缺乏有效的肿瘤早期筛查的手段，导致临床发现的卵巢癌患者中超过2/3为中晚期患者。既往研究结果表明，约有23%的卵巢癌的发生与遗传易感基因的突变密切相关。其中，约有65-85%的遗传性卵巢癌的发病是由BRCA1/2的胚系突变所导致的。近些年来，随着研究的不断深入进行，以及基因测序技术的飞速发展，大量新的卵巢癌相关遗传易感基因正在不断地被人们所发现。鉴于对乳腺癌与卵巢癌的遗传性/家族性特征的研究越来越多，因此，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)提出了适用于遗传性/家族性乳腺癌与卵巢癌的临床指南。该指南概括了常见的遗传性/家族性乳腺癌与卵巢癌相关的高危人群筛选方式以及风险管理方案，具有较高的参考价值。指南中提出，对于家族性/遗传性乳腺癌和卵巢癌的高危人群中，把基因检测纳入为风险管理之中有着重要的意义。通过对卵巢癌患者进行BRCA1/2等遗传易感基因的检测，一方面可以明确患者的发病原因，从而进一步制定更为合理的后续治疗方案(如PARP抑制剂)；另一方面，还可以为患者家属提供更为详实有效的遗传背景信息，制定更有针对性的健康管理方案，使得BRCA1/2致病突变的携带者能够提前采取相应的预防措施，从而降低卵巢癌的发病率及死亡率。该研究中除外热门的BRCA1/2基因突变，发现MUTYH基因也有较高的突变率，已有研究表明MUTYH基因突变于消化道恶性肿瘤有一定关联，该研究也提示约27%入组患者有消化道恶性肿瘤家族史，两者之间是否有关系，这与林奇综合征是否存在关系？还需要进一步的研究。
完成人
许红雁 胡红波 马占忠 罗萍香 黄艳萍 胡卫忠 周洁 梁庆云
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