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摘要背景:<br>　　高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病。随着近年我国人民生活水平的提高，高尿酸血症的患病率也显著升高。研究表明，高尿酸水平不仅和痛风的发病密切相关，也和体内多种代谢紊乱疾病如代谢综合症、高血压、高脂血症、肥胖等存在关联。此外，高尿酸血症常与糖代谢异常尤其是胰岛素抵抗并发，但其相互关系及内在机制不甚明了。已有研究表明，高尿酸血症可以直接参与糖脂代谢紊乱、内皮细胞损伤、肾损伤、炎症等重要病理生理过程。有研究指出氧化压力的增加导致对胰岛素抵的敏感性下降，是胰岛素抵抗的危险因素。高的尿酸水平可增加脂肪细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞及肾小球系膜细胞的氧化压力。而高尿酸对胰岛素抵抗产生中起的作用及其内在机制很少被报道。<br>　　目的:<br>　　体内研究急性小鼠高尿酸血症模型中高尿酸对糖耐量、胰岛素耐量以及周围组织的胰岛素信号的影响；体外研究高尿酸对人HepG2细胞氧化压力和胰岛素信号的影响以明确其中可能的分子机制；明确高尿酸在胰岛素抵抗产生中的作用及分子机制。<br>　　方法:<br>　　1.建立急性小鼠高尿酸血症模型，比较正常小鼠和模型鼠的糖耐量和胰岛素耐量。<br>　　2.用胰岛素刺激10min后取对照组和模型小鼠的肝脏、脂肪和肌肉组织，检测对胰岛素信号分子IRS1和Akt磷酸化的影响。<br>　　3.用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养人肝细胞株HepG2细胞。为检测高尿酸对HepG2细胞活性氧的影响，细胞分成六组：空白组、溶剂组（0.5M NaOH×30min）、高尿酸组（15mg/dl×30min）、高尿酸+10NAC组、高尿酸+20NAC组、NAC组。再用DCFH-DA探针37℃下作用细胞30min，倒置荧光显微镜以及流式细胞仪检测活性氧水平变化。<br>　　4.用不同浓度（0、5、15mg/dl）尿酸作用HepG2细胞30min，100nmol/l胰岛素作用10min，蛋白免疫印迹（Western Blot）方法检测尿酸刺激后胰岛素信号分子IRS1和Akt磷酸化水平的影响。HepG2细胞用抗氧化剂NAC（10mM、20mM）预处理24h后，蛋白免疫印迹（Western Blot）方法检测高尿酸组和对照组胰岛素信号分子IRS1和Akt磷酸化水平。<br>　　结果:<br>　　1.高尿酸血症模型小鼠糖耐量受损、对胰岛素的敏感性下降。<br>　　2.高尿酸血症模型小鼠肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素信号通路IRS1(ser307/312)磷酸化增加、Akt（S473）磷酸化抑制。<br>　　3.高尿酸（15mg/dl）显著增加HepG2细胞内活性氧的产生，抗氧化剂NAC（10mM、20mM）阻滞由高尿酸引起的活性氧水平增加。<br>　　4.高尿酸（15mg/dl）作用 HepG2细胞株30min，诱导胰岛素信号通路IRS1(ser307/312)磷酸化增加、Akt（S473）磷酸化抑制，而抗氧化剂 NAC能阻滞高尿酸诱导的胰岛素信号通路IRS1(ser307/312)磷酸化增加、Akt（S473）磷酸化抑制作用。<br>　　结论:<br>　　本研究首次提供了高尿酸诱导胰岛素抵抗的体内外证据，结果显示高尿酸直接抑制胰岛素信号、诱导胰岛素抵抗产生；活性氧在高尿酸诱导胰岛素抵抗产生中起关键作用。