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摘要PI3K/Akt/mTOR信号通路是受生长因子调控的最重要的细胞内网络通路之一，调节着细胞存活、代谢、生长、增殖等多种生命活动。然而，该通路的异常激活将直接或间接地导致肿瘤的发生、发展及转移。由于PI3K和mTOR激酶处于该信号传导通路的关键位置，所以靶向地抑制PI3K或mTOR是针对该通路开发抗肿瘤药物的重要策略之一。近年来，基于这两个靶点的抗肿瘤药物开发已成为研究的前沿和热点领域。<br>　　本论文根据文献报道的PI3K/mTOR双重抑制剂的结构特征，选取活性最优的GSK2126458为先导化合物。在考察其与PI3K、mTOR作用模式的基础上，利用理性药物设计原理，保留GSK2126458中6-吡啶基喹啉结构片段，在喹啉的4位和3位分别引入取代炔基、α，β不饱和酰胺基和酰胺基等不同取代基，设计合成了3个系列共计70个结构全新的小分子抑制剂。目标化合物PI3Kα抑制活性筛选结果表明，绝大部分化合物的抑制活性优于阳性对照BEZ235。近半数的4位引入α，β不饱和酰胺基的衍生物其活性优于GSK2126458，IC50值在0.50～0.75nM之间。此外，部分4位为炔基的衍生物及3，4-二取代衍生物显示了与GSK2126458相当的抑制活性。肿瘤细胞增殖抑制活性筛选显示，受试化合物对人前列腺癌细胞株PC3，结肠癌细胞株HCT116表现出中等到强的增殖抑制活性，其中10个化合物对PC3的增殖抑制活性（IC50值）小于0.5μM，与GSK2126458相当。值得关注的是化合物1-104对HCT116的增殖抑制活性(IC50=0.15μM)和1-156对PC3的增殖抑制活性(IC50=0.08μM)，两者均优于GSK2126458和BEZ23，并对其构效关系进行了总结。进而选择PI3Kα及肿瘤细胞增值抑制活性较强的8个化合物分别测试了它们对PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR的抑制作用，结果均显示了强抑制活性，揭示了受试化合物为优良的PI3K/mTOR双重抑制剂。Western Blot实验证明受试化合物（1-38、1-84、1-87、1-123和1-156）能不同程度地抑制pAkt(Ser473)磷酸化。选取其中4个化合物1-84、1-87、1-123和1-156进行了初步药代动力学性质评价，发现化合物1-123具有良好的药代动力学性质类，具有进一步研究的价值。<br>　　采用理性药物设计方法，以另一个PI3K/mTOR双重抑制剂XL-765为先导化合物，根据其结构特征保留XL-765中喹喔啉母核，在其2位、3位引入不同取代基，设计合成了2-苯胺基喹喔啉衍生物和2-脂杂环基喹喔啉衍生物两个系列共计64个新化合物。选取部分化合物进行了PI3Kα及mTOR的酶抑制实验，遗憾的是均没有明显的抑制作用;而在PC3和HCT116细胞株的体外增殖抑制活性实验中，大部分受试化合物的增殖抑制活性明显优于阳性对照XL-765，并总结了初步的构效关系。针对上述脱靶现象，选取部分化合物进行了多个酪氨酸激酶的抑制活性实验，结果同样无明显的抑制作用。进一步的靶点确定工作目前还在进行中。