检索历史 清除

摘要本文主要从以下几个部分展开论述：<br>　　第一部分:ALDOA通过促进上皮-间质转化促进结直肠癌肿瘤进展<br>　　越来越多的证据表明糖酵解与癌症进展有关。醛缩酶是一种糖酵解酶，其催化-1，6-二磷酸果糖可逆转化为3-磷酸-甘油醛和磷酸二羟丙酮。醛缩酶在多种癌症的进展中起作用。然而，醛缩酶在结肠癌进展中作用的潜在机制仍然是难以捉摸的。在第一部分研究中，发现ALDOA在人结直肠癌组织中mRNA和蛋白水平上调与结直肠癌转移相关。紧接着发现沉默ALDOA可抑制结肠癌细胞增殖和侵袭并抑制EMT表型。ALDOA在结肠癌中的蛋白表达与肿瘤发生部位，临床分期和存活率有关。KaplaneMeier分析显示高ALDOA蛋白表达与不良预后相关。此外，ALDOA不仅影响葡萄糖代谢而且影响HIF-1等其他EMT相关的信号传导途径影响结肠癌的发展。沉默ALDOA导致这些信号传导途径的活性降低。这些结果表明ALDOA在可能还可通过非代谢酶功能调节EMT促进结直肠癌进展，因此可能具有作为治疗靶标的潜力或用于预测患者预后的生物标志物。<br>　　第二部分:ALDOB调控DNA错配修复并诱导结直肠癌细胞凋亡<br>　　DNA损伤主要通过基础切除修复(BER)和错配修复(MMR)途径进行修复。已有证据表明，DNA修复能力(DRC)可能会影响患者的预后。ALDOB在糖酵解中的作用而众所周知。ALDOB在结肠癌中的表达特征及其对结肠癌预后的影响仍然存在争议，其在DNA MMR中的作用尚未见报道。在本部分研究中，我们在HCT116细胞系种鉴定出了一组与ALDOB相互作用的DNA修复相关蛋白。同时TCGA-COAD数据(n=551)的表达分析表明，显示微卫星不稳定性(MSI)的样本中ALDOBmRNA表达显着高于表现出微卫星稳定性(MSS)的样本。高ALDOB mRNA表达的结肠癌患者具有更长的总体存活率。ALDOB蛋白的高表达与MMR缺乏(d-MMR)显着相关。结肠癌细胞系中ALDOB的表达显着升高。进一步的证据表明，ALDOB过表达不影响增殖，而是通过诱导MMR蛋白的功能丧失，并进一步引起不可逆的DNA损伤和细胞凋亡。总的来说，我们的研究表明，高ALDOB表达会抑制DNA MMR并诱导结肠癌细胞凋亡。ALDOB可能是与d-MMR相关的新生物标志物和预测预后的独立因子。